[發明專利]一種高含量曲克蘆丁的制備方法

有效

• 申請號: 201710119984.9
• 申請日: 2017-03-02
• 公開（公告）號: CN106892950B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 姜玉欽;李星;張銀貴;張丹丹;張瑋瑋;徐桂清;李偉
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 于兆惠

本發明公開了一種高含量曲克蘆丁的制備方法，屬于藥物化學技術領域。本發明的技術方案要點為：一種高含量曲克蘆丁的制備方法，具體步驟為：對原料粗品蘆丁進行純化精制獲得含量高于99.0%的高含量蘆丁；將高含量蘆丁在催化劑天然高分子海藻酸鈉的催化作用下反應制備三羥乙基蘆丁；將三羥乙基蘆丁進行純化得到含量高于98.0%的高含量曲克蘆丁。本發明通過對原料蘆丁進行精制，精制過程采用水作溶劑，綠色環保，得到的蘆丁純度可達99.0%以上；另外制備三羥乙基蘆丁時采用天然高分子海藻酸鈉及適宜的反應條件，使反應達到最佳水平，得到的產品只需簡單純化便可得到含量高于98.0%的高含量曲克蘆丁原料藥。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種高含量曲克蘆丁的制備方法。

背景技術

曲克蘆丁（Troxerutin），即7,3′,4′-三羥乙基蘆丁，本品呈淺黃色或淺黃綠色粉末，分子式為C₃₃H₄₂O₁₉，CAS號7085-55-4，分子量為742.68，熔點為168 - 176 ℃，其結構式如下：

曲克蘆丁是一類抗凝血藥及溶栓藥，它能夠抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用，同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫，對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。

曲克蘆丁的制備是以蘆丁和環氧乙烷為原料，在堿性條件下發生Williamson醚化親核取代反應而制得，其反應路線見如下方程式。由于蘆丁具有多羥基的結構，故反應產物是一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、三羥乙基蘆丁和四羥乙基蘆丁的混合物，其中，主要成分為7,3′,4′-三羥乙基蘆丁，即曲克蘆丁。

目前市場上曲克蘆丁產品中主要成分三羥乙基蘆丁的含量一般為80.0 %（供口服用）和88.0 %（供注射用）。而注射用曲克蘆丁中尚有12.0 %的雜質，存在的雜質給臨床用藥帶來較大的隱患，其中已報道的曲克蘆丁注射液引起的不良反應以過敏反應居多。因此提高曲克蘆丁原料藥的純度，具有重要的現實意義。

由于蘆丁的黃酮結構上有四個活性羥基，在堿性條件下，四個羥基均會與環氧乙烷發生Williamson醚化親核取代反應，雖然四個羥基活性不同，但其差異較小，故在反應中很難得到單一的三羥乙基蘆丁。