[發明專利]一種治療慢性耐藥粒細胞白血病的藥物組合物

在審

• 申請號: 201710116834.2
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN106692154A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 楊中法;郝崗平;蔣漢明
• 申請（專利權）人: 泰山醫學院
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;C07D401/10;A61P35/02
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司11385
• 代理人: 董芙蓉

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種治療耐藥性慢性粒細胞白血病的藥物組合物。

背景技術

慢性粒細胞白血病(CML)是造血系統惡性腫瘤，其特征是髓系細胞在骨髓的生長失控和它們在血液中的快速積累(參考文獻1)。CML的臨床診斷特征是費城染色體陽性，即由9號和22號染色體的長臂之間的相互易位造成(參考文獻2，參考文獻3)。此染色體易位形成BCR-ABL融合基因，BCR-ABL基因表達產生具有可持續激活的ABL酪氨酸激酶的致癌融合蛋白。BCR-ABL可以將髓系祖細胞轉化成白血病細胞，是導致95％以上的CML病例發展的病源。BCR-ABL通過激活下游信號蛋白提高細胞存活和增殖以促進白血病的發展(參考文獻4)。這些途徑包括，在RAS/促分裂原活化蛋白激酶(RAF/MEK/ERK)，磷脂酰肌醇3-激酶/AKT(PI3K/AKT)，和JAK/STAT信號通路(參考文獻5)。此外，BCR-ABL能夠激活轉錄因子核因子κB(NF-κB)。而且，BCR-ABL介導的細胞轉化和腫瘤形成需要NF-κB通路的激活。相應地，許多的NF-κB的靶基因具有促細胞存活或抗細胞凋亡的作用(參考文獻6,參考文獻7)。

伊馬替尼(Imatinib，簡稱IM；也稱為STI-571和格列衛)是一線治療慢性粒細胞白血病的靶向藥物，其結合到所述ABL激酶結構域并抑制底物磷酸化(參考文獻8)。二代改進TKI包括：Nilotinib和Dasatinib等，可以控制大部分CML的病情演化(參考文獻24)。

雖然IM極大地提高早期病人的存活期，但IM不能治愈CML，病人必需長期服用IM，進而發展出耐藥的CML病例，特別是在疾病晚期，導致CML的復發和進展(參考文獻9)。耐藥的CML可以由多個機制導致，廣義地分類為有BCR-ABL依賴性或與BCR-ABL無關的(參考文獻10)。最常見的有BCR-ABL依賴性的耐藥機制是由于ABL激酶結構域的點突變導致其與IM的結合力下降，和隨后激酶抑制(參考文獻11-13)失效。然而，50％或更多的耐藥CML患者的BCR-ABL基因(參考文獻14，參考文獻15)不存在點突變，并且這樣的BCR-ABL無關的IM耐藥機制的基礎不是十分清楚。

CML像其他一些惡性腫瘤，是由少量白血病干細胞的大量增殖產生的。只有消除白血病干細胞才可能達到長期緩解和治愈的目標(參考文獻16，參考文獻17)。IM治療的一個重要的限制是，雖然即時抑制CML干細胞BCR-ABL的活性，這些干細胞的生存不依賴于BCR-ABL的活性，因此IM無法消除這些CML干細胞(參考文獻18，參考文獻19)。這些發現表明，慢性粒細胞白血病干細胞利用不依賴于BCR-ABL的其他途徑在IM治療中來維持其存活。因此，深入理解CML干細胞的內在抗藥機制是改進治療方案以消除殘留白血病干細胞的關鍵，通過闡明IM治療CML的抗藥機制有望發現更好的治療方法。

以前的研究已經表明，人BCR-ABL陽性CML細胞系K562R，是由于過度表達Src家族激酶LYN而對IM產生耐藥性(23)，然而這一發現的臨床意義并沒有很好地建立。

參考文獻

1.Faderl S,et al.(1999)The biology of chronic myeloid leukemia.N Engl J Med 341(3):164-172.

2.Deininger MW,Goldman JM,Melo JV(2000)The molecular biology of chronic myeloid leukemia.Blood 96(10):3343-3356.

3.Kurzrock R,Kantarjian HM,Druker BJ,Talpaz M(2003)Philadelphia chromosome-positive leukemias:from basic mechanisms to molecular therapeutics.Ann Intern Med 138(10):819-830.

4.Colicelli J(2010)ABL tyrosine kinases:evolution of function,regulation,and specificity.Sci Signal 3(139):re6.