[發明專利]一種恩曲他濱中間體的制備工藝

有效

• 申請號: 201710116828.7
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN106831740B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 游金宗;齊德強;王學杰
• 申請（專利權）人: 浙江外國語學院
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

本發明公開了一種恩曲他濱中間體——結構如式1所示的(2R,5S)?5?(5’?氟?胞嘧啶?1?基)?1,3?氧硫雜環戊烷?2?羧酸?L?薄荷基酯的制備工藝，該制備工藝包括：(A)以結構如式7所示的5?氟胞嘧啶為原料，經與結構如式20所示的N,N?二甲基甲酰胺、結構如式8所示的六甲基二硅氮烷反應制備結構如式21所示的2?O?三甲硅基?4?N?[(N’,N’?二甲基)氨基]亞甲基?5?氟胞嘧啶；(B)化合物21與結構如式6所示的氯代物縮合制得結構如式22所式的(2R,5S)?5?[4’?N?((N’,N’?二甲基)氨基)亞甲基?5’?氟?胞嘧啶?1?基]?1,3?氧硫雜環戊烷?2?羧酸?L?薄荷基酯；(C)化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1。本發明工藝過程能夠減少副反應，從而提高產物純度，降低原料消耗。

(一)技術領域

本發明涉及一種恩曲他濱中間體的制備工藝，具體涉及(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(即下文中的化合物1)的合成方法。

(二)背景技術

(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，簡稱：F-CME)是制備恩曲他濱(化合物2)的關鍵中間體。

恩曲他濱(化合物2)，化學名：(2R，5S)-5-氟-1-[2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊烷-5-基]胞嘧啶，最早由美國的Gilead Sciences公司研發成功，并于2003年7在美國被批準用于與其它抗轉錄病毒藥物聯合用于成人HIV-1感染的治療，是一種新的核苷類逆轉錄酶抑制劑，為艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的高效選擇性抑制劑。

有關恩曲他濱合成文獻報道很多，主要的路線有：

路線一：以乙醛酸為原料，與2,5-二噻烷-1,4-二醇反應，然后引入手性輔基、糖苷化、還原而得；

路線二：L-古洛糖多步反應而得；

路線三：以(S)-(+)-扁桃酸為原料，多步反應而得；

路線四：以乙二醇為原料，與丁酰氯反應、氧化成醛，與1,4-二噻烷-2,5-二醇環化后，拆分，之后再經過一系列的合成而得；

路線五：以L-薄荷酸乙醛酸酯(化合物2，L-MGH)為手性源，經不對稱合成而得((Goodyear,M.et al,WO 9529174(1995))；孟靜芳等，中國醫藥工業雜志，589-591，36(10)，(2005))

上述路線中，路線五，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物為手性源，經不對稱合成制備恩曲他濱是一種較為經濟實用、操作方便的路線，是目前工業生產中常采用的工藝路線，過程如下：

在該方法中，(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)是合成恩曲他濱的關鍵中間體。化合物1經硼還原后，便得到具有藥用價值的恩曲他濱。

上述制備(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)主要的副反應為二方面：(1)縮合過程產生的非對映異構體(化合物11，α-異構體)；(2)縮合過程中所產生的氨基上N-取代的位置異構體(化合物12)以及雙取代產物(化合物13)