[發明專利]一種恩曲他濱中間體的制備工藝

有效

• 申請號: 201710116828.7
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN106831740B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 游金宗;齊德強;王學杰
• 申請（專利權）人: 浙江外國語學院
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

1.一種結構如式1所示的(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制備方法，包括：

所述化合物1的制備利用一鍋法按照如下步驟進行：

(A')在反應容器中加入結構如式7所示的5-氟胞嘧啶、結構如式20所示的N,N-二甲基甲酰胺、結構如式8所示的六甲基二硅氮烷和有機溶劑A，催化量的硫酸銨或甲磺酸，充分攪拌下升溫到回流，至反應液澄清，減壓蒸干溶劑，加有機溶劑B和縛酸劑，得化合物21的有機溶液B溶液；所述有機溶劑A、有機溶劑B各自獨立為甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；

(B')控制溫度為30～80℃之間，將溶于有機溶劑B中的氯代物6慢慢滴入步驟(A)制得的化合物21的有機溶液B溶液中，滴加過程中，保持反應體系微沸，滴完后在40～50℃保溫反應2～8小時，得到反應液；

(C')將步驟(B')所得反應液導入由質量濃度3-5％的稀鹽酸和有機溶劑D配成的混合溶液中，攪拌3～5小時，然后調節體系pH值至7.0～7.5，過濾，所得固體物用水以及醋酸乙酯或醋酸異丙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得化合物1；所述有機溶劑D為正己烷、石油醚或正庚烷。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷的投料摩爾比為1：1～2：1.3～2.5；氯代物6與化合物21的投料比為1:1.2～1.2:1。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺或吡啶，所使用的縛酸劑與5-氟胞嘧啶的物質的量比為1～2:1。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(C')中，混合溶液中稀鹽酸與有機溶劑D的質量比為1:0.5～2。