[發(fā)明專利]一種維格列汀晶型化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710116341.9
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN106966944B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設計）人: 于德峰;郭軍;王興麗
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種維格列汀晶型化合物及其制備方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在處6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°顯示有特征衍射峰，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示，與現(xiàn)有技術完全不同。本發(fā)明的維格列汀晶型化合物具有較好的水溶性和較高的穩(wěn)定性，制備方法簡單易操作，制成藥物組合物后用藥安全性大大提高，非常適合臨床應用。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種維格列汀晶型化合物及其制備方法。

背景技術

維格列汀(vildagliptin)是繼西他列汀(sitagliptin)后的又一個口服給藥的具有選擇性、競爭性、可逆的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，維格列汀是由瑞士諾華公司原研藥品，于2007年9月獲歐盟批準上市，商品名：GALVUS，上市劑型為片劑，規(guī)格為50mg。2011年8月，瑞士諾華有限公司生產(chǎn)的維格列汀片(商品名：佳維樂)獲得維格列汀片進口注冊批件，被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準在中國上市，2012年2月維格列汀進口片劑在我國上市，為我國2型糖尿病的治療提供了新選擇，其應用前景呈現(xiàn)很大潛力。

維格列汀的化學名：(2S)-1-[2-[(3-羥基三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：C₁₇H₂₅N₃O₂，分子量:303.4；性狀：白色至類白色結晶性粉末；熔點：148.0-150.0℃；其結構式如下：

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復雜疾病。二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，通過誘導促進胰島素的生物合成和分泌、抑制β細胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、減少食物攝取等多種機制發(fā)揮降血糖作用，且在控制血糖的同時能逆轉糖尿病患者胰島功能不斷惡化的狀況，顯示了良好的應用前景。維格列汀是二肽基肽酶抑制劑的一個代表藥物，在臨床研究中無論單獨用藥還是聯(lián)合二甲雙胍和胰島素用藥，均顯示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。

一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個劑 型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

專利CN105777602A公開了一種新晶型的維格列汀，具有純度高，最大雜質小于0.5‰；穩(wěn)定性好等優(yōu)點；其制備方法：維格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3∶1-2∶0.5-1的混合液中，加熱至60℃-70℃，保溫30分鐘，趁熱過濾；濾液30℃-35℃，保溫1-2小時；再自然冷卻至室溫，保溫2-3小時，過濾析出的結晶，經(jīng)室溫自然干燥，得到高純度上述維格列汀晶體。其晶型的X射線粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下：