[發明專利]奧美拉唑磺酰化物的合成方法

在審

• 申請號: 201710115388.3
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN106866629A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 曹翠;閻君;白冰;徐建;李桂峰;常紅;劉學峰;于施
• 申請（專利權）人: 吉林修正藥業新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司22204
• 代理人: 丁洪學

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，具體涉及消化道潰瘍治療藥奧美拉唑中的雜質奧美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑)的合成方法。

背景技術：

奧美拉唑是瑞典Astra Zeneca公司研發的第一代苯并咪唑類胃酸質子泵抑制劑，是治療消化性潰瘍和反流性胃炎等疾病的常見藥物，胃酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內質子泵驅動細胞內H⁺與小管內K⁺交換，PPI阻斷了胃酸分泌的最后通道，抑制胃酸分泌，從而治療消化性潰瘍。其在工藝生產和儲存過程中，會發生一些副反應，產生一些雜質，直接或間接的影響著藥品的質量，所以全面準確的掌握藥物中雜質的信息對于保證患者的用藥安全至關重要。

目前奧美拉唑通用生產工藝是采用硫醚氧化合成亞砜類化合物奧美拉唑，氧化過程中不可避免的過度氧化形成砜類雜質，奧美拉唑磺酰化物作為奧美拉唑合成的主要副產物，其化學名為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑，因此在奧美拉唑藥品的生產過程中必須做奧美拉唑磺酰化物雜質檢測。其結構式為：

關于奧美拉唑制備的專利文獻比較多，如CN106083819A、CN105399729A、CN105168211B等等，這些專利都詳細地描述了奧美拉唑的制備工藝，但沒有記載關于奧美拉唑磺酰化物的分析、檢測，以實現對藥品質量的控制。

近期有國內有文獻報道《奧美拉唑產品中二種雜質的制備》，在碳酸氫鉀存在下，用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，可以得到奧美拉唑磺酰化物，再通過柱色譜分離得到產物；另有文獻報道是通過高錳酸鉀氧化奧美拉唑得到奧美拉唑磺酰化物。上述方法制備方法收率低。該方法實驗操作比較繁瑣，反應時間長，得到的產品收率低。

發明內容

本發明的目的在于提供奧美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑)的合成方法，通過該方法獲得作為消化道潰瘍治療藥奧美拉唑雜質分析的高收率、高純度的奧美拉唑磺酰化物。

本發明的合成方法包括以下步驟：

(1)稱取奧美拉唑硫醚，加入二氯甲烷在30～65℃加熱溶解，再加入間氯過氧苯甲酸，攪拌1～5h，薄層色譜跟蹤反應過程，反應完畢后減壓濃縮；其中，奧美拉唑硫醚和二氯甲烷的加入量的質量體積比為1:5～1:20(g/ml)，奧美拉唑硫醚和間氯過氧苯甲酸的加入量的質量比為1:0.5～1:2(g/g)。

(2)向步驟(1)的濃縮液中加入甲醇溶解，再上硅膠柱洗脫，用乙酸乙酯和石油醚(1:0.2～1:4.5)作為洗脫液，合并包含目標物的洗脫液。

(3)將步驟(2)所得到的收集液加入到圓底燒瓶中，減壓濃縮得油狀物，然后用甲醇溶解樣品，再加異丙醚使樣品析出，過濾后，得類白色化合物，收率78％；其中，甲醇的加入量是油狀物的2-10倍，異丙醚的加入量是油狀物的8-20倍。

本發明的積極效果是：得到了收率較高、純度較高的奧美拉唑磺酰化物。將其作為已知雜質用于奧美拉唑的質量分析，明確樣品中雜質位置，考察雜質與樣品間分離度，使分析方法更加準確。使用本發明的方法條件溫和，合成步驟簡單，產品質量穩定，實驗操作簡單，制備樣品收率高、純度較高。

為確證按本發明方法合成的奧美拉唑磺酰化物組成和結構，采用了紅外光譜儀，對供試品的組成及結構進行了表征。

本發明方法得到的產品用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二鈉(用磷酸調節pH值至7.6)—乙腈(75:25)為流動相；流速為1.0ml/min；柱溫35℃；檢測波長280nm。測得其純度大于99.2％。

具體實施方式：

下面通過實施例對本發明做進一步闡述。

下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的化學原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。

實施例1

1、稱取奧美拉唑硫醚1g，加入10ml二氯甲烷40℃加熱溶解，再加間氯過氧苯甲酸1g，攪拌3h，然后減壓濃縮；

2、向步驟1的濃縮液中加入20ml甲醇溶解，再上硅膠柱洗脫，用乙酸乙酯和石油醚(1:1)(v/v)作為洗脫液，合并包含目標物的洗脫液。