[發(fā)明專利]一種pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物及其合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710113051.9
• 申請(qǐng)日: 2017-02-28
• 公開（公告）號(hào): CN106893002B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊清平;徐婷婷;袁君;石瑩瑩;景怡;張強(qiáng)華;陳靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 淮陰工學(xué)院
• 主分類號(hào): C08B37/08
• 分類號(hào): C08B37/08;C07C45/29;C07C47/21;A61K9/107;A61K47/36;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 淮安市科文知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 32223
• 代理人: 謝觀素

本發(fā)明公開了一種pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物及其合成方法，該嵌段共聚物由低分子量的親水性殼聚糖和親油性茄尼醇制備而成；合成步驟包括先選擇性的氧化茄尼醇，得到茄尼醛，再通過茄尼醛的醛基與殼聚糖的氨基縮合形成席夫堿，從而制備得到pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物。本發(fā)明的嵌段共聚物中的希夫堿連接鍵弱堿性環(huán)境穩(wěn)定而酸性環(huán)境水解的性質(zhì)，形成一種既含親水性殼聚糖又含親油性茄尼醇的pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物，通過膠束形式作為抗癌藥物紫杉醇的載體，表現(xiàn)出了pH值敏感性，能使紫杉醇選擇性在腫瘤組織內(nèi)的pH值條件下進(jìn)行釋放，發(fā)揮該藥的靶向抗腫瘤作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于靶向抗腫瘤化療藥物研究領(lǐng)域，具體涉及一種pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物及其合成方法。

背景技術(shù)

腫瘤是威脅人類生命健康的最大殺手，尤其當(dāng)前全球環(huán)境惡化使得惡性腫瘤（癌癥）患者人數(shù)大大增加：全球每年因各種癌癥導(dǎo)致死亡人數(shù)達(dá)數(shù)百萬。傳統(tǒng)上治療腫瘤的手段有手術(shù)、化療及放療等3種療法，但由于上述治療方法缺乏靶向性，在治療腫瘤的同時(shí)也大大地?fù)p害了機(jī)體的正常組織及細(xì)胞，不能達(dá)到良好的抗腫瘤效果。因此腫瘤的靶向性治療是攻克腫瘤的關(guān)鍵，開發(fā)靶向抗腫瘤化療藥物成為主要的研究方向。

嵌段共聚物是指在單一線性分子中存在兩種或兩種以上結(jié)構(gòu)不同的鏈段，可根據(jù)需要合成具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量的共聚物。兩親性嵌段共聚物一般是由親水嵌段和疏水嵌段構(gòu)成，在水性介質(zhì)中可自組裝形成穩(wěn)定的核-殼型聚合物膠束結(jié)構(gòu)，疏水嵌段聚集形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼，其內(nèi)核可作為疏水藥物的貯庫。嵌段共聚物膠束因具有體內(nèi)外穩(wěn)定性高、生物相容性好、對(duì)藥物具有控釋、靶向作用等特性正成為藥劑學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。其中，pH敏感嵌段共聚物膠束作為抗腫瘤藥物的靶向載體引起了廣泛關(guān)注。pH敏感膠束除了具備普通膠束的優(yōu)點(diǎn)，還可以利用腫瘤部位與正常組織pH的差異實(shí)現(xiàn)觸發(fā)釋藥，將抗腫瘤藥物更準(zhǔn)確地輸送到腫瘤靶部位，大大降低藥物對(duì)正常組織的傷害，增大了藥物的最大耐受劑量，大幅度提高藥物治療作用，并有效地克服了普通聚合物膠束在靶部位釋藥緩慢，游離藥物濃度較低的缺陷。

殼聚糖也稱甲殼胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是D-氨基-葡萄糖通過β-1,4-糖苷鍵結(jié)合而成，是甲殼素脫乙酰后制成的一種天然生物高分子，為生物界大量存在的線性氨基多糖，因其生物相容性好、可生物降解性、無免疫原性等特點(diǎn)，為近年來多糖類大分子的研究熱點(diǎn)，已廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)藥等領(lǐng)域。利用殼聚糖分子鏈上的氨基和羥基，將刺激響應(yīng)性高分子接枝到殼聚糖分子鏈上，形成殼聚糖嵌段共聚物，既可以保持殼聚糖的原有特性，又可賦予殼聚糖嵌段共聚物新的特性，對(duì)于擴(kuò)展殼聚糖的應(yīng)用范圍，促進(jìn)該資源的綜合利用具有重要的意義。

茄尼醇又名九聚異戊二烯伯醇，因其獨(dú)特的長(zhǎng)碳鏈而成為了泛醌類藥物中間體不可替代的成分，是合成維生素K的側(cè)鏈和輔酶Q10以及合成抗?jié)兯幬铩⒖拱┧幬锊豢商娲奶烊辉稀Ｈ魧⑶涯岽甲鳛殡p親性嵌段共聚物親油端，其獨(dú)特的長(zhǎng)碳鏈將賦予這類雙親性嵌段共聚物膠束極大的載藥量，因此，開發(fā)以茄尼醇為親油端的雙親性嵌段共聚物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物及其合成方法，該糖嵌段共聚物作為抗癌藥物的載體，可以發(fā)揮抗癌藥物的靶向抗腫瘤作用。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種pH值敏感型雙親性茄尼醇/殼聚糖嵌段共聚物，該嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)通式如下：

所述嵌段共聚物的紅外光譜特征峰波數(shù)分布為：3300-3500 cm^-1，3000-3300 cm^-1，2800-3000 cm^-1，1650-1680 cm^-1，1590-1620 cm^-1，1300-1480 cm^-1，1050-1200 cm^-1。