[發明專利]取代的嘧啶衍生物及其制備方法和藥物用途

在審

• 申請號: 201710110363.4
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN108530428A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 李瑤;張國彪;胡仕紅;魏用剛
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
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本發明涉及哌嗪取代的吡啶胺基衍生物及其光學異構體、藥學上可接受的鹽或共晶，以及制備方法和在制備腫瘤藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及取代的嘧啶衍生物及其光學異構體、藥學上可接受的鹽或共晶，以及制備方法和在制備腫瘤藥物中的用途。

背景技術

隨著工業化時代的到來，環境的污染以及生活方式的改變，導致癌癥的發病率持續上升。目前，癌癥已經成為威脅人類生命健康的主要殺手。根據國際癌癥研究中心(IARC)報告：全球2008年癌癥新發病例為1,266萬，死亡病例為756萬，占所有死亡人數的13％。未來幾十年內，癌癥發病人數仍將快速增長，預計2030年全球將有2136萬癌癥新發病例，死亡病例將達1315萬，癌癥治療的市場需求將持續快速增長。

細胞表面受體中的受體酪氨酸激酶超家族通過細胞外生長因子對細胞信號的調節起重要的作用。受體酪氨酸激酶能夠催化磷酸基團從ATP轉移至底物的酪氨酸基團上。當沒有配體激活受體酪氨酸激酶時，這些激酶處于未磷酸化的單體狀態，其激酶域呈非活性的結構。當配體與受體酪氨酸激酶的胞外段結合時，受體發生寡聚化，并且自磷酸化，增加激酶的催化活性的同時形成了信號蛋白的結合位點，信號蛋白與其結合，從而激活多條信號通路。這些信號通路相互聯系，調控細胞的增殖、生存、分化、功能、遷移和凋亡。當受體酪氨酸激酶失去調控，異常激活時，細胞會發生轉化成腫瘤細胞，增殖、生長能力和耐藥能力提高，具有較強的成血管能力、侵襲力和轉移能力(Yarden和Sliwkowski,2001,Nat RevMol Cell Biol,2,127-137)。

ErbB家族屬于受體酪氨酸激酶，包含四個成員：表皮生長因子受體(EGFR/HER1/ErbB1)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)(Olayioye,Neve等,2000,EMBO J,19,3159-3167；Yarden和Sliwkowski,2001,Nat Rev Mol Cell Biol,2,127-137)。他們都含有胞外配體結合域、單跨膜域和胞內酪氨酸激酶和調節域。其功能是催化ATP的磷酸基轉移至底物蛋白的酪氨酸基團上。配體依賴的受體寡聚化導致受體調節域的自磷酸化，從而發生胞內信號轉導，最終引起細胞增殖。該信號通路與腫瘤的發生和發展密切相關。在多種腫瘤中，超活化的ErbB受體，尤其是EGFR，會導致生長因子信號的失調控。EGFR的激活通常是由于過表達或突變引起的持續活化或配體的自分泌表達。EGFR的過表達或突變在頭頸癌、卵巢癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、內膜癌、結腸癌、肺癌和腦瘤等多種癌癥中都能檢測到，通常預示這不良的預后。因此抑制EGFR是一個備受關注的抗腫瘤策略。許多靶向EGFR的小分子抑制劑相繼被開發，其中一些已經運用于臨床治療。

第一代的EGFR激酶抑制劑如吉非替尼、厄羅替尼在臨床上能有效治療非小細胞肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域發生激活突變的非小細胞肺癌(Mok,Wu等,2009,N Engl JMed,361,947-957；Rosell,Moran等,2009,N Engl J Med,361,958-967)。最常見的EGFR激活突變是L858R和delE746_A750，相對于野生型的EGFR，這些突變能夠增加受體對吉非替尼和厄羅替尼的親和力，而降低受體對ATP的親和力(Carey,Garton等,2006,Cancer Res,66,8163-8171；Yun,Boggon等,2007,Cancer Cell,11,217-227)。但是，臨床上，由于獲得性耐藥的出現，吉非替尼和厄羅替尼的運用最終受到了限制。超過50％的肺癌患者都會出現獲得性耐藥，其中超過90％都含有EGFR的T790M看門殘基突變(Kobayashi,Boggon等,2005,NEngl J Med,352,786-792；Pao,Miller等,2005,PLoS Med,2,e73)。T790M突變并非從空間構象上阻礙藥物的結合，而是恢復受體對ATP的親和力，與野生型相當(Yun,Mengwasser等,2008,Proc Natl Acad Sci U S A,105,2070-2075)。