[發明專利]一種利福霉素?喹嗪酮雙靶標分子的新用途

在審

• 申請號: 201710109969.6
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN106822125A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 馬振坤;袁鷹;劉宇;王曉梅
• 申請（專利權）人: 丹諾醫藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/4545
• 分類號: A61K31/4545;A61P31/04;A61P1/00;A61P1/16;A61P25/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所32237
• 代理人: 王玉國

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，尤其涉及一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標分子的新用途。

背景技術

肝性腦病(Hepatic Encephalopathy,HE)是急慢性終末期肝病和肝硬化的重要并發癥之一，嚴重影響患者的預后及生活質量。慢性肝病患者一旦發生HE，1年生存率不超過50％，3年生存率不超過25％。其中的輕微型(Minimal Hepatic Encephalopathy,MHE)，即隱匿性肝性腦病(Covert Hepatic Encephalopathy,CHE)患者臨床常常無顯著癥狀，僅僅通過神經心理測試才能發現。據統計，至少30％肝硬化患者可伴發不同程度的HE。中國近期對13個省市16家三甲醫院的調查發現，住院病人中CHE的發生率高達39.9％，其中Child-PughA級患者中發生率為29.8％，Child-Pugh B級為39.4％、Child-Pugh C級為56.1％。CHE患者往往平時被忽略，與正常人一樣工作生活。但越來越多的研究表明CHE是導致肝硬化患者認知功能障礙的主要原因，會影響患者的生活質量和工作表現，增加機動車事故風險，并增加向顯性肝性腦病(Overt Hepatic Encephalopathy,OHE)發展的風險。氨中毒是HE/CHE發生的主要機制，肝硬化患者腸道內菌群過度增殖、腸壁高滲透狀態、腸道動力紊亂共同導致腸內細菌移位、高內毒素血癥及高氨血癥，從而誘發HE/CHE，加重肝臟損害，形成惡性循環。

由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此抑制產氨菌的生長，減少氨的吸收和加強氨的排出是藥物治療的主要手段。目前推薦用于HE/CHE的一線用藥主要為乳果糖及利福昔明，均通過抑制腸道細菌或改善腸道微生態結構、降低腸道氨吸收發揮作用。不過，乳果糖作為口服不吸收的雙糖，有腹脹、腹瀉等不良反應，很多患者難以耐受；而利福昔明價格較貴，并且有產生對其耐藥的風險。因此，開發具有自主知識產權的對產氨菌群具有寬抗菌譜，以及抗菌活性優于利福昔明的HE/CHE治療藥物具有重大意義。

目前，中國專利ZL200580031655.4“治療微生物感染的利福霉素衍生物”公開了化合物(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV，該化合物對革蘭氏陽性菌和大腸桿菌等多種細菌具有抗微生物活性，但并沒有文獻記載其對腸道產氨菌群具有抗菌活性。

發明內容

鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提出一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標分子的新用途，能夠有效抑制胃腸道產氨菌群，能夠用于治療肝性腦病。

本發明的目的將通過以下技術方案得以實現：

一種式Ⅰ所示的利福霉素-喹嗪酮雙靶標分子在抑制胃腸道產氨菌群中的應用；

優選的，上述的應用中，所述胃腸道產氨菌包括嬰兒雙歧桿菌亞種(Bifidobacterium infantis subsp.Infantis)、脆弱類桿菌(Bacteroides bifidum)、艱難梭菌(Clostridium difficile)，產氣莢膜梭狀芽胞桿菌(Clostridium perfringens)、遲緩埃格特菌(Eggerthella lenta)、大腸埃希菌(Escherichia coli)，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)，唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)，壞死梭形桿菌(Fusobacterium necrophorum)、普氏消化鏈球菌(Peptostreptococcus prevoti)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)，沙門氏菌(Salmonella spp)和結腸炎耶爾森桿菌(Yersinia enterocolitica)的一種或多種的組合。

本發明還提供上述的利福霉素-喹嗪酮雙靶標分子在作為制備治療由胃腸道產氨菌群失調引起的肝性腦病(Hepatic Encephalopathy,HE)的藥物中的應用。

本發明還提供上述的利福霉素-喹嗪酮雙靶標分子在作為制備治療由胃腸道產氨菌群失調引起的隱匿性肝性腦病(Covert Hepatic Encephalopathy,CHE)的藥物中的應用。

優選的，上述的應用中，所述利福霉素-喹嗪酮雙靶標分子的人體有效劑量為10-10000mg，治療周期為至少2天。