[發明專利]穿越血腦屏障的納米藥物載體

在審

• 申請號: 201710109495.5
• 申請日: 2017-02-27
• 公開（公告）號: CN108503704A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 閻錫蘊;范克龍;周萌
• 申請（專利權）人: 昆山新蘊達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K51/08;A61K45/00;A61K31/704;A61P25/00;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P9/10;A61P25/08;A61P25/14;A61P35/02;A61P21/00
• 代理公司: 北京律智知識產權代理有限公司 11438
• 代理人: 于寶慶;崔香丹

本發明公開了一種穿越血腦屏障的納米藥物載體，所述載體能夠靶向腦部病灶(腦部腫瘤或者其他神經退行性疾病)，所述穿越血腦屏障的靶向性藥物載體包含全重鏈人鐵蛋白或其功能片段重建體或突變體。其穿越血腦屏障的方式為受體介導的轉胞吞作用。本發明所述的藥物載體將為腦瘤或神經退行性疾病的治療提供一種有效的納米藥物載體。

技術領域

本發明屬于納米生物、生物仿生和生物醫藥的交叉領域。特別地，本發明涉及一種可以穿越血腦屏障，并對腦部病灶具有主動靶向性的納米藥物遞送系統，所述遞送系統包含全重鏈人鐵蛋白或其功能片段重建體或突變體。

背景技術

血腦屏障(Blood-Brain Barrier，簡稱BBB)是治療腦部疾病所面臨的一道國際難題。因為它的存在，使100％的大分子藥物及98％以上的小分子藥物均無法穿過并到達腦組織，極大限制了藥物對腦部疾病的療效^[1-3]。因此，發明一種能有效穿透血腦屏障的藥物一直以來備受期待。

血腦屏障主要由大腦毛細血管內皮細胞、星形膠質細胞粘性末端及周皮細胞緊密連接形成的特殊結構。在正常生理條件下，血腦屏障僅允許氣體及相對分子質量小于600Da的脂溶性小分子通過^[4]。外界物質穿越血腦屏障有兩種途徑，即自由擴散和受體介導的主動轉運。自由擴散僅限于小分子量、非極性、親脂性物質，而大多數藥物分子穿越血腦屏障主要借助于腦內皮細胞上的受體轉運系統^[4]。因此，設計可穿越血腦屏障藥物的關鍵是發現和鑒定BBB上具有轉胞吞作用的受體，以及與受體結合的靶向載體。

發明內容

本發明的第一方面涉及一種人H鐵蛋白的功能片段，其中該功能片段短于全長的人H鐵蛋白且在重構(reconstitute)后能形成包含多個亞基的籠狀蛋白，且該功能片段展示在所述籠狀蛋白的外表面，并且其中所述全長的人H鐵蛋白的序列如SEQ ID NO：10所示，優選地，該功能片段的序列如SEQ ID NO：1-3所示，或與SEQ ID NO：1-3任一項所示的序列具有至少85％的序列同一性且仍可在重構形成籠狀蛋白后展示在籠狀蛋白的外表面，或在SEQ ID NO：1-3任一項所示的序列中取代、缺失和/或添加一個或多個氨基酸殘基且仍可在重構形成籠狀蛋白后展示在籠狀蛋白的外表面。

本發明的第二方面涉及一種籠狀蛋白，所述籠狀蛋白包含多個亞基，所述多個亞基自組裝為所述籠狀蛋白，其中每個所述亞基展示在所述籠狀蛋白表面的部分為如第一方面所示的人H鐵蛋白的功能片段。

本發明的第三方面涉及一種人H鐵蛋白突變體，其與全人H鐵蛋白相比存在一個或多個氨基酸殘基突變，優選地，所述突變位于人H鐵蛋白的內部，其識別其天然受體TfR1并經由TfR1轉運而跨越BBB，優選地，所述人H鐵蛋白突變體的序列如SEQ ID NO：8或9所示，或與SEQ ID NO：8或9所示的序列具有至少85％的序列同一性且仍形成包含多個亞基的籠狀蛋白，或在SEQ ID NO：8或9所示的序列中取代、缺失和/或添加一個或多個氨基酸殘基且仍形成包含多個亞基的籠狀蛋白。

在一些實施方案中，籠狀蛋白質具有穿越血腦屏障的能力。

在一些實施方案中，所述多個亞基為3-30個亞基，優選6-28個，更優選8-26個，最優選24個。