[發明專利]穿越血腦屏障的納米藥物載體

在審

• 申請號: 201710109495.5
• 申請日: 2017-02-27
• 公開（公告）號: CN108503704A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 閻錫蘊;范克龍;周萌
• 申請（專利權）人: 昆山新蘊達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K51/08;A61K45/00;A61K31/704;A61P25/00;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P9/10;A61P25/08;A61P25/14;A61P35/02;A61P21/00
• 代理公司: 北京律智知識產權代理有限公司 11438
• 代理人: 于寶慶;崔香丹

1.一種人H鐵蛋白的功能片段，其中該功能片段短于全長的人H鐵蛋白且在重構(reconstitute)后能形成包含多個亞基的籠狀蛋白，且該功能片段展示在所述籠狀蛋白的外表面，并且其中所述全長的人H鐵蛋白的序列如SEQ ID NO：10所示，優選地，該功能片段的序列如SEQ ID NO：1-3所示，或與SEQ ID NO：1-3任一項所示的序列具有至少85％的序列同一性且仍可在重構形成籠狀蛋白后展示在籠狀蛋白的外表面，或在SEQ ID NO：1-3任一項所示的序列中取代、缺失和/或添加一個或多個氨基酸殘基且仍可在重構形成籠狀蛋白后展示在籠狀蛋白的外表面。

2.一種籠狀蛋白，所述籠狀蛋白包含多個亞基，所述多個亞基自組裝為所述籠狀蛋白，其中每個所述亞基展示在所述籠狀蛋白表面的部分為如權利要求1所示的人H鐵蛋白的功能片段。

3.一種人H鐵蛋白突變體，其與全人H鐵蛋白相比存在一個或多個氨基酸殘基突變，優選地，所述突變位于人H鐵蛋白的內部，其識別其天然受體TfR1并經由TfR1轉運而跨越BBB，優選地，所述人H鐵蛋白突變體的序列如SEQ ID NO：8或9所示，或與SEQ ID NO：8或9所示的序列具有至少85％的序列同一性且仍形成包含多個亞基的籠狀蛋白，或在SEQ ID NO：8或9所示的序列中取代、缺失和/或添加一個或多個氨基酸殘基且仍形成包含多個亞基的籠狀蛋白。

4.如權利要求1所述的功能片段或權利要求2所述的籠狀蛋白或如權利要求3所述的人H鐵蛋白突變體，其中籠狀蛋白質具有穿越血腦屏障的能力。

5.如權利要求1或4所述的功能片段或權利要求2或4所述的籠狀蛋白或權利要求3所述的人H鐵蛋白突變體，其中所述多個亞基為3-30個亞基，優選6-28個，更優選8-26個，最優選24個。

6.如權利要求2、4和5任一項所述的籠狀蛋白，其中所述籠狀蛋白包含藥物，優選地，所述藥物為化療藥物或抗神經退行性疾病的藥物，優選地，所裝載的藥物選自烷基化劑如順鉑、卡鉑及其衍生物；抗生素類藥物如阿霉素、道諾霉素、柔紅霉素；植物堿如長春花堿；放射性藥物如⁶⁴Cu、²³⁵U；神經遞質類藥物如碳酰膽堿、阿托品、東莨菪堿、多巴胺及其衍生物；多巴胺受體激動劑如溴隱亭、培高利特、阿撲嗎啡等麥角堿類衍生物及非麥角堿類衍生物；神經中樞抗膽堿藥如苯海索、苯扎托品及丙環定；膽堿受體激動劑類藥物如毒蕈堿、毛果蕓香堿；γ分泌酶抑制劑如雙氟酮類；抗氧劑如褪黑激素；麻醉劑如蒽胺。

7.一種藥物組合物，其包含權利要求1、4或5任一項所述的功能片段或權利要求2、4或5任一項所述的籠狀蛋白或權利要求3、4或5任一項所述的人H鐵蛋白突變體。

8.如權利要求1、4或5任一項所述的功能片段或權利要求2、4或5任一項所述的籠狀蛋白或權利要求3、4或5任一項所述的人H鐵蛋白突變體或權利要求6所述的藥物組合物，其用于制備藥物載體。

9.如權利要求1、4或5任一項所述的功能片段或權利要求2、4或5任一項所述的籠狀蛋白或權利要求3、4或5任一項所述的人H鐵蛋白突變體或權利要求6所述的藥物組合物在制備用于治療或預防疾病的藥物載體中的用途。

10.人H鐵蛋白或如權利要求1、4或5任一項所述的功能片段或權利要求2、4或5任一項所述的籠狀蛋白或權利要求3、4或5任一項所述的人H鐵蛋白突變體或權利要求6所述的藥物組合物在制備用于治療或預防疾病的穿越血腦屏障的藥物載體中的用途，優選地，所述藥物載體還同時靶向腦部病灶或疾病。

11.一種治療和/或預防疾病的方法，其包括給受試者施用如權利要求1、4或5任一項所述的功能片段或權利要求2、4或5任一項所述的籠狀蛋白或權利要求3、4或5任一項所述的人H鐵蛋白突變體或權利要求6所述的藥物組合物的步驟。