[發明專利]維帕他韋及其衍生物的制備

有效

• 申請號: 201710109238.1
• 申請日: 2017-02-27
• 公開（公告）號: CN106831737B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 黃成軍;任毅;李巍;傅紹軍
• 申請（專利權）人: 上海眾強藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D491/052
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;崔佳佳

本發明涉及一種維帕他韋及其衍生物的制備方法，具體地，本發明通過下式所示的中間體化合物，制備維帕他韋及其衍生物(各基團的定義如說明書中所述)。所述的方法副產物少，成本低，適合工業化生產維帕他韋。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體地，本發明提供了一種抗丙肝藥物維帕他韋(velpatasvir，GS-5816)的中間體及其制備方法。

背景技術

維帕他韋(velpatasvir，GS-5816)是吉利德科學有限公司開發的新一代NS5A抑制劑，Velpatasvir與Sofosbuvir組合將是首個治療泛基因型丙肝的單片口服方案，對6種基因型都有效。其結構如下：

式1所示化合物是制備維帕他韋(velpatasvir，GS-5816)的重要中間體，目前，式1化合物已知的制備方法主要是WO2013075029中報道的合成路線，三條路線分別如下：

路線一：

路線二：

路線三：

其中，合成路線一和三需要一次性在高溫下進行兩個咪唑環的關環反應，副產物很多，產生大量的焦油，后期的純化相當的困難，需要經柱層析等手段除焦油，工業化難度很大。合成路線二反應中存在三步鈀催化的偶聯反應，使得該路線制備維帕他韋的成本非常高，副反應比較多，后期的純化相當的困難。

綜上所述，本領域尚缺乏一種成本低，純化方便，適合工業化生產的式1中間體制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低，純化方便，適合工業化生產的式1中間體制備方法。

本發明的第一方面，提供了一種維帕他韋中間體式1所示化合物的制備方法，

其特征在于，包括步驟：

(1)用式7化合物和式6化合物進行縮合，得到式5化合物；

(2)用式5化合物進行環合反應，制備得式4化合物；

(3)式4化合物與取代試劑反應，制備得式3化合物；

(4)用式3化合物與化合物8進行縮合制得式2化合物；

(5)用式2化合物進行環合反應，從而得到式1化合物；

上述各式中，

Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO₂CF₃，-SO₂R₆，-OP(O)(OR₆)₂；其中R₆為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基；優選地，所述的Y選自下組：-Cl，-Br、-I；

Z選自下組：H，堿金屬離子，堿土金屬離子；優選地，所述的Z選自下組：-H,-Na，-K，-Li，-Cs；

R₁選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環烷氧羰基、環烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、芐基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；