[發(fā)明專利]維帕他韋及其衍生物的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710109238.1
• 申請日: 2017-02-27
• 公開（公告）號: CN106831737B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃成軍;任毅;李巍;傅紹軍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海眾強藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D491/052
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;崔佳佳

1.一種維帕他韋中間體式1所示化合物的制備方法，

其特征在于，包括步驟：

(1)用式7化合物和式6化合物進行縮合，得到式5化合物；

(2)用式5化合物進行環(huán)合反應(yīng)，制備得式4化合物；

(3)式4化合物與取代試劑反應(yīng)，制備得式3化合物；

(4)用式3化合物與化合物8進行縮合制得式2化合物；

(5)用式2化合物進行環(huán)合反應(yīng)，從而得到式1化合物；

上述各式中，

Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I；

Z選自下組：H，堿金屬離子，堿土金屬離子；

R₁選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、芐基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；

R₂選自下組：L-甲氧羰基纈氨酰基；

其中，所述的取代指基團被選自下組的一個或多個取代基進行取代：鹵素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，

所述的Y選自下組：-Cl，-Br、-I；

Z選自下組：-H,-Na，-K，-Li，-Cs。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(2)和/或步驟(5)中，所述的環(huán)合反應(yīng)在選自下組的氨或其衍生物存在下進行：C1-C6的羧酸銨、無機酸的銨鹽、尿素、NH₃、甲基硅二胺，或其組合。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(2)和/或步驟(5)中，所述的環(huán)合反應(yīng)在選自下組的氨或其衍生物存在下進行：乙酸銨、甲酸銨、碳酸氫銨，或其組合。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(4)在堿性條件下進行，且所述的堿性條件通過添加選自下組的堿性試劑提供：堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿金屬磷酸氫鹽、堿土金屬磷酸氫鹽、DBU、DBN、或其組合；其中，R₃、R₄、R₅各自獨立地為H或C1-C4的烷烴。

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的堿性試劑選自下組：碳酸鉀、碳酸銫，或其組合。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(1)在堿性試劑存在下進行，且所述的堿性試劑選自下組：堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的磷酸鹽、堿金屬或堿土金屬的磷酸氫鹽、DBU、DBN、其中R₃、R₄、R₅各自獨立的為H或C1-C4的烷烴。

8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步驟(1)中，所述堿性試劑選自下組：碳酸鉀，碳酸銫。

9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(3)中，所述的取代試劑選自下組的鹵代試劑：N-鹵代丁二酰亞胺、5,5-二甲基-1,3二鹵海因、鹵素、氯化鹵、鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀、三鹵化吡啶、三鹵化四丁基銨、三鹵化三甲基銨、三鹵化三乙基銨、次鹵酸鈉、次鹵酸鉀、次鹵酸鋰、亞鹵酸鈉、亞鹵酸鉀、亞鹵酸鈉，或其組合。

10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(3)中，所述的取代試劑選自下組：N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其組合。