[發(fā)明專利]一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度異硫氰酸酯類化合物制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710108328.9
• 申請(qǐng)日: 2017-02-27
• 公開（公告）號(hào): CN108503568A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程景才;顧國(guó)林;黃彪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無錫杰西醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C331/24
• 分類號(hào): C07C331/24;C07C331/22;C07C331/20
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;崔佳佳

本發(fā)明提供了一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度異硫氰酸酯類化合物制備方法，具體地，所述的方法用有機(jī)胺和CS₂作為原料，制備得到硫代氨基甲酸鹽，然后進(jìn)行脫硫，經(jīng)過純化后處理等方法得到純度極高的異硫氰酸酯化合物。本發(fā)明方法適合工業(yè)化生產(chǎn)，后處理簡(jiǎn)單，收率高且所得產(chǎn)物純度高，適用于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)異硫氰酸酯類化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可工業(yè)化生產(chǎn)的高純度異硫氰酸酯類化合物的制備和純化方法。

背景技術(shù)

異硫氰酸酯在天然產(chǎn)品和藥物活性化合物中是一種很重要的功能物質(zhì)，是一類具有R-N＝C＝S結(jié)構(gòu)通式的化合物，是一類重要的有機(jī)合成中問體，在選礦、醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料等方面有著廣泛應(yīng)用。在醫(yī)藥上用于抗菌消炎及癌癥疾病的預(yù)防治療；在農(nóng)業(yè)上可作為抗菌劑、殺蟲劑、除草劑等。此外，異硫氰酸酯也可參與多種有機(jī)反應(yīng)，用于合成多種類型的含硫、氮、氧的化合物，特別是雜環(huán)化合物，并廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料等有機(jī)合成品的制備。也可以用于測(cè)定肽和蛋白質(zhì)中氨基酸順序以及作為熒光素標(biāo)記物。

國(guó)內(nèi)外對(duì)異硫氰酸酯的藥物活性方面研究非常活躍，其有很好的藥用前景。含異硫氰酸酯類化合物的十字花科蔬菜，在癌癥化學(xué)預(yù)防中的應(yīng)用研究已經(jīng)持續(xù)了四十年。覆蓋肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)直腸癌和腎癌等的20多項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告表明，含異硫氰酸酯類化合物的十字花科蔬菜的攝入量與多種癌癥患病率的風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。目前，異硫氰酸酯類化合物用于健康人肺癌預(yù)防、前列腺增生和口腔癌方面的應(yīng)用已經(jīng)被美國(guó)或中國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床階段。

因此異硫氰酸酯類化合物的制備，尤其是高純度的、符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的，并可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法的開發(fā)尤為迫切。目前已報(bào)道的異硫氰酸酯合成方法眾多，有光氣法、硫光氣法、二硫化碳法、二(三氯甲基)碳酸酯法、硫脲分解法、硫代氯甲酸苯酯法和硫氰酸鹽法等。其中運(yùn)用廣泛的有：

光氣路線：Hodgkius等報(bào)道，將苯乙胺和二硫化碳溶于有機(jī)溶劑，在堿存在下通入光氣，生成苯乙基異硫氰酸酯。這里的光氣也可以用光氣的替代品，如氯甲酸乙酯、雙光氣、三光氣等代替。但這一反應(yīng)過程仍然不能避免光氣的生成，易污染環(huán)境，并存在較大的安全隱患。

硫光氣路線：由硫代光氣和胺類化合物直接反應(yīng)生產(chǎn)異硫氰酸酯。該路線使用廣泛，反應(yīng)迅速，用硫光氣代替光氣，提高了安全性，但硫光氣是具有毒性的易揮發(fā)液體，環(huán)境危害大，生產(chǎn)和運(yùn)輸都不安全，此路線不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)；

異腈路線：在金屬催化劑的存在下，由異腈和硫粉或硫化劑合成異硫氰酸酯。該路線的主要問題在于異腈的合成和提純難度很大，而且異腈本身也是一種劇毒物，不能用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

硫氰酸鹽路線：由鹵代烴和硫氰酸鹽反應(yīng)生產(chǎn)異硫氰酸酯。該路線收率較低，操作繁瑣。

二硫化碳路線：該法是將苯乙胺(或其它胺類有機(jī)物)和二硫化碳等原料溶于有機(jī)溶劑，在堿的催化下合成胺基二硫代甲酸鹽，再在脫硫劑作用下，反應(yīng)得到異硫氰酸酯類化合物。關(guān)于脫硫劑的選擇，研究很多，主要有氯甲酸甲酯、對(duì)甲苯磺酰氯、固體光氣、單質(zhì)碘、氯硅烷、氯磷酸酯或二環(huán)己基碳二亞胺等。此方法的優(yōu)點(diǎn)在于避免使用劇毒原料，遺憾的是所得產(chǎn)品的雜質(zhì)較多，純度低，多通過硅膠層析柱進(jìn)行純化，操作繁瑣，試劑用量大，較適合實(shí)驗(yàn)級(jí)別反應(yīng)，而工業(yè)化生產(chǎn)則不適用。

鑒于此，迫切需要開發(fā)一種安全、簡(jiǎn)便、環(huán)境友好并可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的異硫氰酸酯類化合物的制備和純化方法，生產(chǎn)出高純度、高質(zhì)量的異硫氰酸酯類化合物，滿足日益增長(zhǎng)的藥用需求和工業(yè)化生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種安全、簡(jiǎn)便、環(huán)境友好并可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的異硫氰酸酯類化合物的制備和純化方法。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的異硫氰酸酯化合物的制備方法，

A-N＝C＝S (I)

在式I中：