[發明專利]一種芳基雜芳基嘧啶類HIV?1逆轉錄酶抑制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710106752.X
• 申請日: 2017-02-27
• 公開（公告）號: CN106866628A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 古雙喜;盧歡歡;朱園園;巨修練;薛萍;張旬;肖婷;劉根炎
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/506;A61P31/18
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 崔友明,官群

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑及其制備方法。

背景技術

艾滋病(英文縮寫為AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合癥，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)所引起的一種全球流行性傳染病。HIV病毒復制速度非?？?。HIV分HIV-1和HIV-2兩種亞型，世界和中國的絕大多數艾滋病患者均為HIV-1感染。逆轉錄酶是HIV-1病毒復制周期中必不可少的酶，因此逆轉錄酶也是抗HIV藥物設計開發中的重要靶點之一。在抗HIV藥物開發中，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)由于具有高效低毒等優點而備受關注。目前經過美國FDA批準上市的NNRTIs共有五種新化學實體：奈韋拉平、依非韋倫、德拉韋定、依曲韋林及利匹韋林。其中，依曲韋林和利匹韋林均為二芳基嘧啶類化合物，該類化合物通稱為二芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑(DAPYs)。目前藥物化學家已經發現了許多具有結構多樣性的DAPYs(見綜述文獻Recent advances in DAPYs and related analogues as HIV-1NNRTIs.Current Medicinal Chemistry 2011,18(3),359-376.)。但經典的DAPYs都有一個共同點，就是嘧啶環與芳環之間的連接基都是單原子(O,N,S或C)連接基，分子柔性和構象柔性小，可能會影響HIV-1逆轉錄酶抑制劑的活性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的上述不足，提供一種具有良好生物活性的芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑及其制備方法，將經典DAPYs的嘧啶環和芳環之間的連接基由傳統的單原子連接基(-X-，X為O，N，S或C)改造為柔性更好的雙原子連接基(-CH₂-O-，-CH₂-NH-，雙原子指的是連接基主鏈為碳-氧、碳-氮雙原子)，而且將一個側翼的芳基改造為含氮雜芳基，得到一類芳基雜芳基嘧啶類HIV-1抑制劑(CH₂X-AHAPYs，X＝O或NH，s表示復數形式，表示是一類化合物)。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是：

提供一種芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑，其特征在于，其為式(I)化合物或其可藥用鹽：

其中X為O、NH或S，與X通過亞甲基相連的雜芳基為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。

本發明還提供上述芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑的制備方法，其特征在于步驟如下：

1)將2-(對氰基苯胺基)-4-氯嘧啶溶于溶劑中，得到2-(對氰基苯胺基)-4-氯嘧啶溶液；

2)將雜芳基甲醇或雜芳基甲胺或雜芳基甲硫醇(如吡啶甲醇、吡啶甲胺或吡啶甲硫醇等)，與氫氧化鈉加入溶劑中，在惰性氣氛下攪拌得到堿性溶液，然后向所得堿性溶液中加入步驟1)所得2-(對氰基苯胺基)-4-氯嘧啶溶液，隨后加熱至60-130℃進行反應，反應完成后將反應液提純得到芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑。

按上述方案，步驟1)和步驟2)所述溶劑為二甲基亞砜、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一種或幾種組成的混合溶劑。

按上述方案，步驟2)所述雜芳基甲醇為吡啶-4-甲醇或吡啶-3-甲醇或吡啶-2-甲醇；雜芳基甲胺為吡啶-4-甲胺或吡啶-3-甲胺或吡啶-2-甲胺；所述雜芳基甲硫醇為吡啶-4-甲硫醇或吡啶-3-甲硫醇或吡啶-2-甲硫醇。。

按上述方案，步驟2)所述提純包括：用乙酸乙酯稀釋反應液，并用飽和食鹽水萃取洗滌至水相pH≈7，將有機相用無水硫酸鈉干燥、濃縮后再經柱層析分離出目標化合物組分，最后減壓蒸干。

本發明還包括一種藥物組合物，所述組合物包含有效量的上述的芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑。

以及上述的芳基雜芳基嘧啶類HIV-1逆轉錄酶抑制劑在制備用來在有此需要的個體中預防或治療HIV感染或者預防、治療或延遲AIDS發作的藥物中的用途。