[發明專利]一種咖啡酸內酯及其制備方法、藥物組合物與應用

在審

• 申請號: 201710102040.0
• 申請日: 2017-02-24
• 公開（公告）號: CN107814784A
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發明（設計）人: 鄭靜;陳清西;王勤;張瑞娟
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D311/18
• 分類號: C07D311/18;A61K31/37;A61P17/00;A61K8/49;A61Q19/04;A61Q5/00;A23L33/10
• 代理公司: 北京匯思誠業知識產權代理有限公司11444
• 代理人: 王剛,龔敏

技術領域

本申請涉及咖啡酸衍生物，具體講，涉及一種咖啡酸內酯，其制備方法、藥物組合物和應用。

背景技術

酪氨酸酶是生物體黑色素合成的關鍵酶。酪氨酸酶的活性與黑素合成量相關，可通過調控其活力而調控黑色素的生成。黑色素(Melanin)是決定人類皮膚、眼睛和頭發顏色的重要因素。酪氨酸酶催化酪氨酸氧化成多巴，多巴氧化形成多巴醌反應，控制黑色素細胞的活性，是黑色素合成的關鍵酶。其異常的表達量或直接或間接地導致人類的某些疾病，如酪氨酸酶的過量表達會導致惡性黑色素瘤、皮膚色斑等；若表達量過低則會導致白癜風、白化病等疾病。因此針對目前常見的色素沉著疾病如雀斑、老年斑或者黃褐斑等，國內外已經多達幾百篇的文獻報道；而針對酪氨酸酶過低表達的相關研究卻明顯少得多。

在皮膚色素缺陷疾病中，以白癜風最為嚴重。白癜風是一種后天性色素脫失性皮膚病，是皮膚毛囊的內黑素細胞酪氨酸系統的功能減退或喪失引起的，好發于暴露部位而影響美觀，癥狀為皮膚出現局限性或泛發性色素脫失斑，皮損處黑色素的生成減少或消失，是一種容易診斷而難于治療的皮膚病。目前治療白癜風的常見方法是藥物療法、物理療法和外科療法，而藥物療法中主要采用中藥治療，絕大部分都是分離提取物，而人工合成藥物幾乎沒有。并且天然提取物成分復雜，造成提取和加工工藝困難。而化學合成的藥物利于大批量生產，制作工藝簡單，效果快速而顯著，但容易存在安全性的問題。

鑒于此，特提出本申請。

發明內容

本申請的首要發明目的在于提出一種咖啡酸內酯。

本申請的第二發明目的在于提出該咖啡酸內酯的制備方法。

本申請的第三發明目的在于提出含有該咖啡酸內酯的藥物組合物。

本申請的第四發明目的在于提出該咖啡酸內酯的應用。

為了完成本申請的目的，采用的技術方案為：

本申請涉及一種咖啡酸內酯，所述咖啡酸內酯的結構式如式I所示：

本申請還涉及該咖啡酸內酯的制備方法，至少包括以下步驟：

(1)將咖啡酸加入到二甲基亞砜溶液中溶解，得到咖啡酸二甲基亞砜溶液；

(2)在所述咖啡酸二甲基亞砜溶液中加入堿和有機溶劑，然后加熱進行反應；

(3)反應結束后，經過濾和沉淀，得到所述咖啡酸內酯。

優選的，在步驟(1)中，所述咖啡酸的純度為99.5％～99.99％，優選為99.75％～99.9％。

優選的，在步驟(1)中，所述咖啡酸與二甲基亞砜的質量比為1：1.3～1.6，優選1：1.5。

優選的，在步驟(2)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種；所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環、正己烷中的至少一種；所述咖啡酸與堿的質量比為1：0.09～0.12，優選1：0.11；在步驟(2)中，所述咖啡酸二甲基亞砜溶液與所述有機溶劑的體積比為1：8～10，優選1：9。

優選的，在步驟(2)中，所述加熱為油浴加熱，加熱的溫度為70～90℃，加熱時間為5～6h；優選加熱的溫度為75～85℃。

優選的，在步驟(3)中，所述過濾為抽濾，采用蒸餾水或去離子水沖洗后進行沉淀，并優選重復2～3次。

本申請還涉及一種藥物的組合物，含有權利要求1所述的化合物和制劑學可接受的載體。

本申請還涉及該咖啡酸內酯在制備治療或預防白發癥或色素紊亂癥的藥品、保健品或化妝品中應用。

優選的，所述白發癥選自遺傳性白發、后天性少白頭或老年性白發，所述色素紊亂癥選自白癜風、白化病。

本申請的技術方案至少具有以下有益的效果：

本申請提供了一種新型無毒的咖啡酸內酯化學物，對酪氨酸酶活性具有較好的激活作用，可應用于制備治療或預防白發癥或色素紊亂癥的藥品、保健品或化妝品。

本申請的咖啡酸內酯化合物制備工藝簡單，收率高。

附圖說明

圖1為本申請實施例咖啡酸內酯的質譜圖；

圖2為本申請實施例咖啡酸內酯的核磁共振圖譜；

圖3為本申請實施例咖啡酸內酯的紅外圖譜；

圖4為咖啡酸內酯對蘑菇酪氨酸酶二酚酶活性的激活作用曲線；

圖5為咖啡酸內酯對蘑菇酪氨酸酶競的爭性激活曲線；

圖6為未加咖啡酸內酯的情況下，酪氨酸酶催化氧化作用不同時間后的紫外可見光譜；

圖7為咖啡酸內酯對酪氨酸酶催化氧化不同時間后的紫外可見光譜；