[發(fā)明專利]一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料及其制備和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710101530.9
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN106880844A
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 岳明波;郇義紅;李言信;苗杰;顏秉雪
• 申請（專利權(quán)）人: 曲阜師范大學(xué)
• 主分類號: A61K47/24
• 分類號: A61K47/24;A61K31/496;A61P31/10;A61P1/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥用輔料領(lǐng)域，具體涉及一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

伊曲康唑：4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1-甲基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；一種三唑類抗真菌劑，可用于治療系統(tǒng)性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織包漿菌病、副球孢子菌病、著色真菌病、牙生菌病、婦科外陰陰道念珠菌病、皮膚科/眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及由皮膚癬菌或酵母菌引起的真菌病，在US-4,267,179中公開。

伊曲康唑具有強(qiáng)親脂性，即為疏水性物質(zhì)，極難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。在中性PH值下其飽和溶解度小于1ug/mL，在PH＝1的鹽酸溶液中飽和溶解度為6ug/mL，由于其在水中有限的溶解度，口服伊曲康唑的生物利用率非常低，而口服藥物的利用率跟藥物的水溶解速率有直接關(guān)系。

目前已有專利公開的緩釋和控釋的載體基本都是有機(jī)化合物，包括表面活性劑，環(huán)糊精包合物(WO 85/02767，US 4,764,604)，微丸膠囊，應(yīng)用脂質(zhì)體的局部給藥劑型(WO 93/15419)和高分子聚合物材料。但是這些有機(jī)物的攝入對身體具有一定的毒性。

胃真菌病可引起胃炎或潰瘍，甚至可能有穿孔及竇道形成。主要致病菌種為白色念珠菌和曲霉菌。伊曲康唑作用高效抗真菌劑對上述兩種真菌均有良好的抑制效果，但因其低水溶性難于施用于胃真菌病的治療。其初期常在胃黏膜上形成一層白喉樣的假膜，進(jìn)一步影響了抗真菌藥物的吸收起效。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料，通過調(diào)節(jié)氧化硅疏水性，使伊曲康唑有效負(fù)載并控釋。本發(fā)明目的還在于提供一種上述輔料的制備和藥物負(fù)載方法，其能夠促進(jìn)伊曲康唑藥物隨環(huán)境條件而高效溶出。本發(fā)明又一目的在于提供一種上述輔料在制備胃真菌病藥物中的應(yīng)用，其能夠通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié)藥物親疏性，使藥物可控溶出并起到靶向治療的作用。

提供一種伊曲康唑增溶用多孔氧化硅藥物輔料，氧化硅表面和/或孔內(nèi)接枝有硅烷基團(tuán)，

所述硅烷基團(tuán)優(yōu)選為-(SiO)_n-Si-[(CH₂)_j-NH₂]_m或-(SiO)_n-Si-[(CH₂)_j-CH₃]_m，

其中，(m+n)＝4且(m*n)＞0，j為(0-5)中取值。

所述硅烷基團(tuán)為(氨乙基、氨丙基或氨丁基)硅烷，優(yōu)選為氨丙基硅烷。

本發(fā)明通過化學(xué)接枝的方法將氨基和/或甲基有機(jī)官能團(tuán)嫁接到氧化硅以及其孔隙的表面，提高氧化硅的表面疏水性，從而使憎水性的伊曲康唑，在偶極矩和疏水力的分子間作用下，以非晶狀態(tài)高度分散在氧化硅及其孔隙表面。其降低了這種非晶狀態(tài)的伊曲康唑在弱酸性下的溶解能，從而提高了其溶出度。

優(yōu)選的，所述氧化硅為無定型多孔氧化硅，孔徑3-20nm，比表面積400-1000m2/g。

優(yōu)選的，所述硅烷基團(tuán)與氧化硅的部分羥基反應(yīng)接枝。所述藥物輔料表面不僅帶有接枝改性后的硅烷基團(tuán)，還有并未反應(yīng)的以及接枝反應(yīng)后又水解生成的硅羥基(-Si-OH)。

進(jìn)一步提供一種上述輔料的制備方法，制備步驟包括：

①將氧化硅和硅烷化試劑在溶劑中回流，所述硅烷化試劑與氧化硅的摩爾比為：(硅烷化試劑∶氧化硅)＝(x∶1.0)；氧化硅與溶劑的質(zhì)量比為：(氧化硅∶溶劑)＝(y∶1.0)；其中：(0.02＜x＜0.2)，(0.02＜y＜0.1)；

②置于容器中加熱回流反應(yīng)20-30小時；

③將產(chǎn)物抽濾，洗滌，(40-80)℃烘干。

優(yōu)選的，硅烷化試劑包括氨丙基三乙氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、六甲基二硅胺烷。所述溶劑優(yōu)選包括乙醇、甲醇、甲苯。