[發(fā)明專利]1R;2R;3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710099741.3
• 申請日: 2017-02-23
• 公開（公告）號: CN108503619A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發(fā)明（設計）人: 李鐵旦;李陽
• 申請（專利權）人: 廣州楷模生物科技有限公司
• 主分類號: C07D311/94
• 分類號: C07D311/94;C07C51/367;C07C59/90
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發(fā)明涉及一種1R,2R,3R?取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：在有機溶劑中，將化合物1與鹵代烷烴在強堿和亞銅鹽的作用下反應，得到化合物3，化合物3通過堿或胰酶的作用進行酯水解后再用氟試劑脫保護，即得。本發(fā)明的合成方法收率高，產(chǎn)品純度高，非對映選擇性好，反應容易控制，后處理簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，可以高收率地合成高純度的前列地爾、魯比前列酮，以及米索前列醇和利馬前列素類似物。

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，特別是涉及一種1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法。

背景技術

前列地爾，又名前列腺素E1，是天然前列腺素類物質(zhì)中的一種。前列腺素存在于大多數(shù)哺乳動物組織內(nèi),基本結構為含有一個環(huán)戊烷及兩個脂肪側鏈的二十碳脂肪酸。根據(jù)環(huán)戊烷上雙鍵位置和取代基的不同可以分為幾種類型,主要有E/F/A/B等四類。每一類有不同的亞型,具有廣泛的生物學效應。其中前列腺素E1具有擴張血管，改善微循環(huán)障礙，抑制血小板聚集，防止血栓生成和動脈硬化的作用。在文獻J.Am.Chem.SOC.1988,110,4718-4126中描述了前列地爾的合成工藝，其中間體1R,2R-烷基取代-3R-烷氧基取代環(huán)戊酮的制備收率很低，非對映選擇性較低，產(chǎn)品純度不高，難以實現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供了一種1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的新的合成方法，用該方法制備得到的產(chǎn)品收率高，純度高，非對映選擇性好。

具體技術方案如下：

一種1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，化合物1與化合物2在強堿和亞銅鹽的作用下反應，得到化合物3；

(2)在有機溶劑中，化合物3在堿或胰酶的作用下反應，得到化合物4；

(3)在有機溶劑中，化合物4與氟試劑反應，得到化合物5或化合物6，所述化合物5或化合物6為所述1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物；

所述氟試劑為氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、四丁基氟化銨(TBAF)或質(zhì)量分數(shù)為10％-50％的氫氟酸；

所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4以及化合物5分別具有以下結構：

其中，R選自：C₃H₇，

R’選自：C₃H₇，

當R’選自時，所述化合物5中的環(huán)戊酮上的羥基可與R’中的羰基成環(huán)，得到化合物6，所述化合物6的結構式為：

在其中一些實施例中，步驟(1)中所述強堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)或雙(三甲基硅基)氨基鋰(LiHMDS)；及/或

步驟(1)中所述亞銅鹽為氰化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氯化亞銅。

在其中一些實施例中，步驟(2)中所述堿為咪唑、三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或吡啶。

在其中一些實施例中，步驟(1)中化合物1與化合物2反應的時間為2-20小時，反應溫度為-100℃-0℃；步驟(2)的反應時間為1-20小時，反應溫度為-60℃-50℃；步驟(3)的反應時間為1-30小時，反應溫度為0℃-50℃。