[發(fā)明專利]1R;2R;3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710099741.3
• 申請日: 2017-02-23
• 公開（公告）號: CN108503619A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李鐵旦;李陽
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州楷模生物科技有限公司
• 主分類號: C07D311/94
• 分類號: C07D311/94;C07C51/367;C07C59/90
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

1.一種1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，化合物1與化合物2在強堿和亞銅鹽的作用下反應(yīng)，得到化合物3；

(2)在有機溶劑中，化合物3在堿或胰酶的作用下反應(yīng)，得到化合物4；

(3)在有機溶劑中，化合物4與氟試劑反應(yīng)，得到化合物5或化合物6，所述化合物5或化合物6為所述1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物；

所述氟試劑為氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、四丁基氟化銨或質(zhì)量分數(shù)為10％-50％的氫氟酸；

所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4以及化合物5分別具有以下結(jié)構(gòu)：

其中，R選自：C₃H₇，

R’選自：C₃H7，

當R’選自時，所述化合物5中的環(huán)戊酮上的羥基可與R’中的羰基成環(huán)，得到化合物6，所述化合物6的結(jié)構(gòu)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述強堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鉀或雙(三甲基硅基)氨基鋰；及/或

步驟(1)中所述亞銅鹽為氰化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氯化亞銅。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述堿為咪唑、三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷或吡啶。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中化合物1與化合物2反應(yīng)的時間為2-20小時，反應(yīng)溫度為-100℃-0℃；步驟(2)的反應(yīng)時間為1-20小時，反應(yīng)溫度為-60℃-50℃；步驟(3)的反應(yīng)時間為1-30小時，反應(yīng)溫度為0℃-50℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中化合物1與化合物2反應(yīng)的時間為3-5小時，反應(yīng)溫度為-80℃～-60℃；步驟(2)的反應(yīng)時間為2-4小時，反應(yīng)溫度為0℃-40℃；步驟(3)的反應(yīng)時間為2-4小時，反應(yīng)溫度為0℃-10℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，化合物1、化合物2與亞銅鹽的摩爾比為1.0:1.0-5:1.0-5；化合物3與堿的摩爾比為1.0:0.1-5.0，或化合物3與胰酶的摩爾比為1.0:0.1-5.0；化合物4與氟試劑的摩爾比為1.0:0.5-5。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，化合物1、化合物2與亞銅鹽的摩爾比為1.0:1.5-2.5:1.5-2.5；化合物3與堿的摩爾比為1.0:0.2-0.4，或化合物3與胰酶的摩爾比為1.0:0.2-0.4；化合物4與氟試劑的摩爾比為1.0:0.8-1.2。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亞砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷、正戊烷和乙醚中的至少一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機溶劑選自四氫呋喃、正己烷、正戊烷和甲苯中的至少一種；步驟(2)和步驟(3)中所述有機溶劑為二氯甲烷或甲苯。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的1R,2R,3R-取代環(huán)戊酮類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)包括以下步驟：

a、在惰性氣體保護下，將加有亞銅鹽的有機溶劑冷卻至-80℃～-60℃，滴加強堿溶液，攪拌1-3小時，升溫至35℃-40℃反應(yīng)25-35分鐘，得第一反應(yīng)液；

b、在-80℃～-60℃以及惰性氣體保護下，向化合物2的有機溶液中滴加強堿溶液，攪拌1-3小時，再滴加所述第一反應(yīng)液，反應(yīng)1-3小時，再升溫至35℃-40℃反應(yīng)25-35分鐘，再降溫至-80℃～-60℃，得第二反應(yīng)液；

c、在-80℃～-60℃以及惰性氣體保護下，向化合物1的有機溶液中滴加強堿溶液，攪拌25-35分鐘，得第三反應(yīng)液，再將所述第三反應(yīng)液滴加到所述第二反應(yīng)液中，在-80℃～-60℃下反應(yīng)3-5小時。