[發明專利]吡咯并嘧啶酮類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710098385.3
• 申請日: 2017-02-22
• 公開（公告）號: CN106866678A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 胡文輝;曾少高;張桂成
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 北京吉銳鴻誠知識產權代理事務所(普通合伙)11459
• 代理人: 李海恬

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種吡咯并嘧啶酮類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

糖尿病是由于胰島素的絕對或相對不足造成血糖升高，從而引發嚴重的并發癥，最終導致病人的致殘或致死。臨床上將糖尿病分為1型與2型。1型糖尿病是由于胰島β-細胞被破壞，缺乏胰島素分泌，從而引發血糖升高，這類患者只能依賴于外源性胰島素；II型糖尿病是由于胰島素分泌相對不足或胰島素作用環節不健全引發高血糖，它的發病率約占所有糖尿病患者人數的90％以上。目前的藥物研究主要是針對于2型糖尿病(T2DM)展開的。

促進胰島β-細胞分泌胰島素是治療T2DM的主要手段，但傳統降糖藥物胰島素增敏劑(如雙胍類，噻唑烷二酮類等)和胰島素促分泌劑(如磺酰脲類和非磺酰類藥物)等在治療的同時，往往導致低血糖、增加體重、引發心血管的病態反應和β-細胞死亡等副作用。因此，如何減少并發癥和不良副作用，已是治療T2DM的主要方向。

胰高血糖素樣肽酶-1(GLP-1)是一種內源性的激素，隨著餐后血糖的升高，由小腸中的L細胞分泌產生，進而刺激胰島素的分泌。因此，GLP-1的分泌與血糖的攝入量密切相關。基于GLP-1的治療方案可以有效地控制血糖而不增加體重，不會產生低血糖等不良反應。GLP-1作為二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的底物，半衰期很短，分泌后1-2分鐘之內就會被DPP-IV迅速剪切失活。研究顯示，DPP-IV對底物的剪切部位恒定，均為其N端倒數第二位的脯氨酸或丙氨酸。如果抑制DPP-IV的活性，就會間接的提高體內GLP-1的含量，從而引起體內一系列的生理，刺激胰島素的分泌，達到治療T2DM的目的。

DPP-IV抑制劑作為一種新的口服抗糖尿病藥物，能夠阻止腸降血糖素激素的快速降解，提高餐后GLP-1的水平，毒副作用小，藥效明顯，無論是單獨給藥還是聯合用藥，發生低血糖的風險很小，至今為止是比較安全有效的藥物，已經成為治療T2DM的一個新選擇。

目前，DPP-IV抑制劑的研究已取得較大的突破，上市的藥物有默克公司的Sitagliptin、諾華公司的Vildagliptin、百時美施貴寶公司的Saxagliptin、武田公司的Alogliptin和勃林格殷格翰公司的Linagliptin等，同時還有數十個品種處于臨床研究階段。2015年3月，武田公司的Trelagliptin獲準在日本上市，它是一個長效DPP-IV抑制劑，每周口服一次，而市場上同類DPP-4抑制劑需要每天口服一次。同時，默克公司也正在開發一款長效DPP-4抑制劑Omarigliptin，試驗顯示每周口服一次，目前該藥物臨床試驗已獲得成功，并已在日本申請上市批準。長效DPP-IV抑制劑的用藥優勢無疑將為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇，有望大幅改善患者的便利性和依從性，將成為DPP-IV抑制劑研究的新方向。

發明內容

基于此，本發明提供一種吡咯并嘧啶酮類化合物，該類化合物是一種有效的DPP-IV抑制劑，能夠有效降低血糖，同時不引起體重增加和低血糖等風險，且能達到長時間控制血糖的治療效果。

一種具有式I結構特征的吡咯并嘧啶酮類化合物或其或其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁選自：氫、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3～C7環烴基、4～7元雜環基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、芳基、芐基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基酰基亞甲基、5～7元雜芳基、5～7元雜芳基亞甲基、5～7元雜芳基酰基、5～7元雜芳基磺酰基、5～7元雜芳基酰基亞甲基；

R₂、R₃分別獨立地選自：氫、鹵素、氰基、硝基、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3～C7環烴基、4～7元雜環基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、R₄R₅N、R₄R_sNCO、R₄R₅NSO₂、C3～C7環胺基、C3～C7環胺基酰基、C3～C7環胺基磺酰基、5～7元雜環胺基、5～7元雜環胺酰基、5～7元雜環胺磺酰基、芳基、芐基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基酰基亞甲基、5～7元雜芳基、5～7元雜芳基亞甲基、5～7元雜芳基酰基、5～7元雜芳基磺酰基、5～7元雜芳基酰基亞甲基；