[發明專利]一種3-氟-4-羥基環己烷羧酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201710098383.4
• 申請日: 2017-02-22
• 公開（公告）號: CN108456213B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 陳沖;羅力軍;杜小華;李敏;徐力;朱國良
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07C67/00;C07C69/757
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了3?氟?4?羥基環己烷羧酸酯、其中間體及其制備方法。非常合適的構建出了多種構型的，特別是(1R,3S,4S)和(1S,3R,4R)兩種構型的3?氟?4?羥基環己烷羧酸酯。并且，在構建異構體產物過程中，獲得了一種固體形式的中間體。整條路線運用到開環，氟化，成環，開環等反應，非常適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及3-氟-4-羥基環己烷羧酸酯、其中間體 及其制備方法。

背景技術

具有下列式Z結構的化合物化學名稱為(1R,3S,4S)-3-氟-4-羥基環己烷羧 酸酯：

當R為乙基時，在WO2015066188(申請人：諾華公司)說明書第276和第277 頁，用于進一步制備其他中間體后，進一步制備激酶抑制劑藥物。涉及的反應方 程式如下：

國際申請WO2015004455和WO2011045594提供了與上述式Z化合物(R為甲 基)構型不同的3-氟-4-羥基環己烷羧酸酯化合物的制備方法，WO2015004455 涉及的反應方程式如下：

構型不同體現在：其處于3-位的氟連接的碳為R構型，處于4-位的羥基連接的 碳為S構型，但是，處于1-位的與酯基相連的碳為S構型。

WO2011045594中涉及的反應可參考其說明書第23頁。構型不同體現在：其處于 3-位的氟連接的碳為S構型，處于4-位的羥基連接的碳為S構型，但是，處于 1-位的與酯基相連的碳也為S構型。

另外，期刊文獻ChemBioChem 2010,11,698–702也公開了一種制備方 法，

雖然化合物12的構型與本發明相同，但是，化合物7和8的異構體比例為7:1， 這說明化合物7制備得到的本發明構型不同的另一種構型才能大量制備得到，以 至于期刊文獻中的制備方法并不適用于本發明。

綜上，為了高DE值的獲得本發明的構型，有必要開發出一條非常具備優勢 的3-氟-4-羥基環己烷羧酸酯的制備方法。

發明內容

本發明提供了3-氟-4-羥基環己烷羧酸酯、其中間體及其制備方法。非常合 適的構建出了(1R,3S,4S)和(1S,3R,4R)兩種構型的3-氟-4-羥基環己烷羧酸 酯。并且，在構建異構體產物過程中，獲得了一種固體形式的中間體。整條路線 運用到開環，氟化，成環等反應，非常適合于工業化生產。

為實現本發明的技術目的，本發明提供了如下的技術方案：

本發明第一方面提供了如下的式E化合物，具體為式E-1化合物或式E-2 化合物，

其中，n為阿拉伯數字，可以為0,1，2或3等。較優選地，n為0，為式E0-1 化合物或式E0-2化合物，

上述式E0-1化合物可以經開環反應制備式Z化合物，即，(1R,3S,4S)-3- 氟-4-羥基環己烷羧酸酯，反應式如下：

或者經由式E0-2化合物制備式Z0-2化合物，反應式如下：

同樣地，式E0-1的通式化合物式E-1化合物與式E-2化合物可以經開環反應制 備得到3-氟-4-羥基環己烷羧酸酯的通式化合物式Z-1與式Z-2，反應式如下：

其中，所述R為烷基，芐基，芐基衍生物，酰胺或酰胺衍生物。