[發明專利]羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物的制備方法

有效

• 申請號: 201710093564.8
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106924720B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 孫成新;劉利新;陳永明;何治宇;劉志佳
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/36;A61K47/42;A61P3/10;A61K31/715
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 林麗明

本發明公開了一種通過正負電荷相互作用制備穩定高效的羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物的方法。通過本發明制備得到的羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物組織相容性好，制備方法簡單，具有更高的生物利用度高的優點。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，更具體地，涉及一種羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物的制備方法。

背景技術

隨著社會的發展，人們的生活水平不斷提高，肥胖和糖尿病等“富貴病”在社會中呈現快速增長趨勢。為了有效治療這些富貴病，科研人員進行了大量的理論研究和藥物開發，現階段胰島素仍然是應用最廣泛最有效的降血糖藥物。由于胰島素的蛋白屬性，口服給藥無法發揮降血糖的生物活性，多數糖尿病患者需要每天頻繁注射用藥，給患者的日常生活帶來諸多不便，而且還存在一定的過敏反應、感染等風險，嚴重的降低了糖尿病患者的生活質量。與傳統胰島素皮下注射給藥，胰島素口服給藥是相對安全、方便、無痛的給藥方式，同時，口服給藥經腸道吸收后，由門靜脈循環進入肝臟，更加符合胰島素的正常生理狀態。

近年來，大量的文獻報道了利用多糖、聚丙烯酸、聚乳酸、磷脂等載體材料構建的口服胰島素納米傳遞系統。殼聚糖作為多糖中的一種，具有非常好的載藥性和小腸吸收效率，在近期被廣泛的研究和報道。但是，殼聚糖作為一種氨基多糖，本身顯堿性，在制備口服胰島素納米復合物的過程中，對胰島素活力產生不可逆的破壞，嚴重降低胰島素的生物利用度。縱觀現有的口服胰島素納米體系，主要存在著生物利用度低，口服胰島素起效慢，吸收效率不穩定等需要改進的問題。

因此，開發生物相容性好的高效口服胰島素納米復合物，提高其生物利用度，提高口服胰島素納米復合物的吸收效率具有重要研究意義和臨床應用價值。

發明內容

本發明擬采用改進的離子凝膠法，通過正負電荷相互作用的機理，制備穩定高效的羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物。

羅布麻酸性多糖是從羅布麻葉中提取得到的一種酸性多糖，具有羧基殘基COO-,帶負電荷。先前的研究表明羅布麻酸性多糖具有改善胰島細胞活力的生物功能（一種羅布麻酸性多糖在治療糖尿病藥物中的應用，專利號ZL2013101362880）。

羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物的具體制備方法為：

S1：羅布麻酸性多糖溶液，置于磁力攪拌裝置上，同時滴加胰島素溶液和穿膜肽溶液，制備得到羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物溶液；

S2：將制備的羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物溶液中加入凍干保護劑，冷凍干燥；

S3：將凍干得到的羅布麻酸性多糖穿膜肽口服胰島素納米復合物粉末分裝到腸溶膠囊中備用。

羅布麻酸性多糖溶液，蒸餾水配制，濃度為0.1 mg/mL至0.3 mg/mL；

磁力攪拌裝置的轉速為800至1500 rpm；

胰島素溶液，胰島素包括豬胰島素、牛胰島素等動物源胰島素，或者人工重組制備的胰島素，用蒸餾水配制，濃度為0.5至1.0 mg/mL，用0.1M HCl調節pH值，pH值在3.5-4.6之間；

穿膜肽溶液，蒸餾水配制，濃度為0.05至0.2 mg/mL；

穿膜肽為九聚精氨酸寡肽。

胰島素溶液滴加速度為1 mL/min至10 mL/min。

穿膜肽溶液滴加速度為1 mL/min至10 mL/min。

投藥量比例（質量比）為羅布麻酸性多糖：胰島素：穿膜肽=1：（4至8）：（0.5至2）。

凍干保護劑選用5%（w/v）海藻糖。