[發(fā)明專利]吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710093508.4
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106928224B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王立升;許亦明;敬德旺;吳黎川;江俊;劉旭
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西大學(xué)
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 李彥孚;何承鑫

本發(fā)明公開了吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法，屬于藥物化學(xué)與藥物治療學(xué)領(lǐng)域。該化合物以槐定堿為起始原料，經(jīng)過槐定堿D環(huán)酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽，再與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到槐定酸甲酯，槐定酸甲酯與甲醛反應(yīng)得到中間體，中間體與吲哚衍生物反應(yīng)得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物。本發(fā)明吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，原料易得、操作簡單、精簡了合成步驟、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高；通過實驗表明本發(fā)明的吲哚槐定堿衍生物對多種癌細(xì)胞增殖具有較強的抑制作用，該類化合物可適用于臨床上腫瘤的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)與藥物治療學(xué)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤化合物，特別涉及吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是危害人類健康的最重要疾病之一，抗腫瘤藥物的研發(fā)已成為當(dāng)今醫(yī)藥科學(xué)的一個迅速發(fā)展的重要領(lǐng)域。治療癌癥的主要方法有手術(shù)切除、放化療以及靶向治療。其中，作為治療的首選方法，手術(shù)切除有其明顯的局限性，只適用于少數(shù)癌細(xì)胞未發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期癌癥病人，而大多數(shù)癌癥病人就診時已經(jīng)到了癌癥的中晚期，喪失了手術(shù)機會，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。化療是中晚期癌癥綜合治療的重要手段，但隨著腫瘤多藥耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，化療效果并不理想。因此，需要研制出更為新型有效的治療腫瘤的藥物。

中國傳統(tǒng)中藥是一座豐富的天然產(chǎn)物庫，里面蘊藏了大量具有抗腫瘤效果的天然藥物。迄今為止，在155種被批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物中，47%來自于天然提取物。槐定堿是從豆科槐屬植物苦豆子Sophora alopecuroides L 中提取分離的單體生物堿，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、體外抑精和免疫抑制等作用。臨床上槐定堿對惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤有顯著療效，對惡性淋巴瘤和消化道腫瘤也有一定療效，是一種高效低毒的抗癌生物堿。其具有如下結(jié)構(gòu)式：

吲哚，平面的雜環(huán)分子，廣泛并大量存在于天然植物中，是許多知名藥物的骨架結(jié)構(gòu)，同時，具有廣泛的生物活性如抗炎、抗腫瘤、抗肺結(jié)核、抗驚厥、抗心血管等。其具有如下結(jié)構(gòu)式：

吲哚，作為重要的優(yōu)勢基團，參與體內(nèi)多種生理和病理反應(yīng)。本發(fā)明將吲哚衍生物與已知的抗腫瘤藥物相連接，兩種化合物同時發(fā)揮效應(yīng)，可得到更好的抗腫瘤效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類具備較強抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：吲哚類槐定堿衍生物，具有以下化合物結(jié)構(gòu)通式：

式中：

R1獨立地為H、F或CH₃；

R2獨立地為H或F；

R3獨立地為H、2-氟芐基、4-氟芐基、2，6-二氯芐基、4-氯芐基、4-CF₃芐基或CH₂CH₃。

另一項技術(shù)方案：吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，該化合物以槐定堿為起始原料，經(jīng)過槐定堿D環(huán)酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽（Ⅱ），再與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）與甲醛反應(yīng)得到中間體（Ⅳ），中間體（Ⅳ）與吲哚衍生物反應(yīng)得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物；其化學(xué)反應(yīng)式為：

具體包括以下步驟：

（1）往250ml燒瓶中依次加入10～15g槐定堿、30～35g氫氧化鉀和100～120ml水，于110～130℃下攪拌回流10～12h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，抽濾，干燥得到白色固體，即為槐定酸鉀鹽Ⅱ，無需純化直接用于下一步反應(yīng)；