[發明專利]吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710093508.4
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106928224B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 王立升;許亦明;敬德旺;吳黎川;江俊;劉旭
• 申請（專利權）人: 廣西大學
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 李彥孚;何承鑫

1.吲哚類槐定堿衍生物，其特征在于，具有以下化合物結構通式：

式中：

R1獨立地為H、F或CH₃；

R2獨立地為H或F；

R3獨立地為H、2-氟芐基、4-氟芐基、2，6-二氯芐基、4-氯芐基、4-CF₃芐基或CH₂CH₃。

2.根據權利要求1所述吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，其特征在于：該化合物以槐定堿為起始原料，經過槐定堿D環酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽（Ⅱ），再與甲醇發生酯化反應得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）與甲醛反應得到中間體（Ⅳ），中間體（Ⅳ）與吲哚衍生物反應得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物；其化學反應式為：

具體包括以下步驟：

（1）往250ml燒瓶中依次加入10～15g槐定堿、30～35g氫氧化鉀和100～120ml水，于110～130℃下攪拌回流10～12h，反應結束后冷卻至室溫，抽濾，干燥得到白色固體，即為槐定酸鉀鹽Ⅱ，無需純化直接用于下一步反應；

（2）在冰水浴冷卻下，往250ml燒瓶中加入60～65ml甲醇，然后慢慢滴加6～8ml二氯亞砜，滴畢，保溫攪拌1～1.5h，然后滴加含有槐定酸鉀鹽的甲醇溶液40～50ml，繼續保溫攪拌0.5～2h，加熱回流2.5～3h，反應結束后冷卻，加入3～4g碳酸氫鈉進行中和反應，過濾，濾液濃縮得到化合物槐定酸甲酯Ⅲ，無需純化直接用于下一步反應；

（3）在100ml燒瓶中，依次按比例加入槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸、36%甲醛溶液和30～40ml水，于室溫攪拌10～20min得到中間體Ⅳ，加入0.01～0.03mol吲哚衍生物，攪拌1～2h，反應結束后加3～4g碳酸氫鈉中和，每次用20ml二氯甲烷，進行3次萃取，有機層干燥，濃縮；經柱層析分離純化，洗脫劑為乙酸乙酯和甲醇的混合液，得到吲哚類槐定堿衍生物。

3.根據權利要求2所述的吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸和36%甲醛溶液摩爾比為1:1～5:1～5。

4.根據權利要求2所述的吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）洗脫劑中乙酸乙酯和甲醇體積比為5：1。