[發(fā)明專利]阿比特龍衍生物的制備方法及其新固態(tài)形式和用途

在審

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• 申請日: 2017-02-22
• 公開（公告）號: CN107188921A
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發(fā)明（設計）人: 張晨;黃安邦;黃龍彬
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P13/08
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技術領域

本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備方法及其新固態(tài)形式和用途，以及含有式(I)所示化合物新固態(tài)形式的藥物組合物及其在制用于預防和治療癌癥相關藥物中的應用。

背景技術

前列腺癌是常見的惡性致死性癌癥，近年我國的該病的發(fā)病率呈上升趨勢，其市場需求將持續(xù)快速增長。

雄激素是前列腺癌發(fā)生的關鍵因素。雄激素生物合成首先通過17α-羥化酶活化將孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥基衍生物，再通過C17，20-裂解酶活形成脫氫表雄酮和雄烯二酮，兩者均為睪酮的前體。在這個過程中，細胞色素P450是物合成途徑中的關鍵酶。CYP17是一種細胞色素P450酶，它能催化兩種獨立調(diào)節(jié)類固醇17α-羥化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，從而調(diào)節(jié)睪丸和身體其他部位的性類固醇前體的體內(nèi)合成。

醋酸阿比特龍為阿比特龍前體藥物，是一種CYP17酶抑制劑，于2011年在美國批準上市，適用于前列腺癌(CRPC)患者的治療，推薦劑量為口服給予1000mg每天1次與潑尼松5mg口服給藥每天2次聯(lián)用。

PCT/CN2015/095776公開了一種阿比特龍前體藥物即式(I)化合物，該化合物與醋酸阿比特龍相比具有更好的藥代動力學特征，未公開其固態(tài)形式。式(I)化合物是水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其固態(tài)形式研究具有十分重要的意義，該專利也公開了其制備方法，但該方法產(chǎn)率較低，使用硅膠柱分離，成本較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

經(jīng)對式(I)化合物制備方法及其固態(tài)形式的研究，我們發(fā)現(xiàn)了具有產(chǎn)率高、后處理簡單方便，成本低等特點的新制備方法，以及具有明顯粉末X-射線衍射圖譜特征的新固態(tài)形式，其制備方法簡單、貯存方便，適宜于制備多種制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一在于提供一種式(I)所示的化合物的新制備方法，該方法具有反應產(chǎn)率高，后處理簡單方便，成本低等特點，具有良好工業(yè)化應用前景。

本發(fā)明的目的之一在于提供式(I)化合物的新固態(tài)形式及其制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供含有式(I)化合物新固態(tài)形式的藥物組合物。

本發(fā)明的又一目的在于提供式(I)化合物新固態(tài)形式在制備治療和預防癌癥藥物中的用途。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了式(I)化合物得新固體形式。

本發(fā)明提供了一種式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射線衍射圖譜在2θ值為8.6±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.4±0.2°處對應有特征衍射峰或具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征，

在一具體實施方案中，一種式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射線衍射圖譜在2θ值為8.6±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°處對應有特征衍射峰或具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。

進一步地，本發(fā)明所述的式(I)所示化合物晶型A以2θ角度表示的粉末X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰及相對強度：