[發明專利]阿比特龍衍生物的制備方法及其新固態形式和用途

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• 申請號: 201710092610.2
• 申請日: 2017-02-22
• 公開（公告）號: CN107188921A
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 張晨;黃安邦;黃龍彬
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P13/08
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• 代理人: 暫無信息

1.一種式 (I) 所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射線衍射圖譜在2θ值為 8.6±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.4±0.2°處對應有特征衍射峰；

(I)。

2.根據權利要求1所述的式 (I) 所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射線衍射圖譜還在2θ值為13.6±0.2°、16.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、27.4±0.2°處對應有特征衍射峰或具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。

3.一種式 (I) 所示化合物的制備方法，其特征在于式 (I) 所示化合物是通過N-甲基哌啶-4-甲酸 鹽酸鹽與阿比特龍在縮合劑、堿性試劑、溶劑存在下反應制備得到。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：

反應中使用的縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或其鹽酸鹽、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺；

反應中使用的堿性試劑選自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、碳酸鉀或1-羥基苯并三唑；

反應中使用的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈。

5.根據權利要求4所述的方法，該方法包括：

1）加入N-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶和阿比特龍的二氯甲烷溶液；

2）加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的二氯甲烷溶液；

3）溫度選自0~38℃。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

反應溫度選自10~30℃；

1) 反應結束后，用堿調節溶液pH為6±1，用飽和食鹽水洗滌溶液；

2) 再用堿調節溶液pH為11±1，用飽和食鹽水洗滌溶液；

其中所述的堿選自氨水、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

7.一種式 (I) 所示化合物的晶型A的制備方法，該方法包括：

1）向式 (I) 化合物中加入甲醇溶液，回流溶解，攪拌下自然冷卻至室溫，有白色固體析出，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，所得固體真空干燥得到白色固體；

2）步驟1）得到的母液濃縮，至大量固體析出，加入10倍量體積甲醇打漿1-2小時，抽濾，真空干燥，得白色固體；

3）合并步驟1）和步驟2）得到的白色固體。

8.一種式 (I) 所示化合物的晶型A的制備方法，該方法包括：式 (I) 化合物與單一溶劑或組合溶劑混合后，室溫下或加熱條件下得到溶清或接近溶清溶液，放置于室溫攪拌，有結晶后，過濾干燥得到目標晶型。

9.根據權利要求8所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲亞砜、甲醇、乙醇、三氟乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、二甲亞砜或水中的一種或多種的組合。

10.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據權利要求1所述的式 (I) 所示化合物，以及藥學上可接受的載體和賦形劑。

11.權利要求1所述的式 (I) 所示化合物或權利要求10所述的組合物在制備治療與癌癥相關疾病藥物中的用途。

12.根據權利要求11所述的用途，其中所述的癌癥為前列腺癌。