[發明專利]一種包載固相內核的重組脂蛋白及其制備和應用

有效

• 申請號: 201710092575.4
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN108451929B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 高小玲;黃佳琳;江淦;宋清香;陳紅專
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/14;A61K47/18;A61K47/02;A61K31/7105;A61K48/00;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;呂學辰

本發明公開了含有固相內核的脂蛋白納米遞藥體系及其制備方法和其在制備藥物中的應用。本發明首次采用重組脂蛋白包裹載藥的固相內核，解決了藥物包載方法受限于藥物理化性質的局限性，提高了親水性藥物的負載量和穩定性。該納米遞藥系統具有溶酶體逃逸、Ras高表達或激活的腫瘤細胞靶向性以及血腦屏障穿透性等性能。同時，該納米遞藥系統制備方法簡單，適于大規模生產。

技術領域

本發明涉及生物技術領域以及化學制藥領域，涉及藥物傳遞系統，具體涉及一種含有固相內核的重組脂蛋白及其制備方法和其在制備藥物中的應用。

背景技術

近年來，關于基因治療的研究日益受到重視，例如RNAi的研究是近年來發展的一種新型腫瘤治療策略，由于使用RNAi技術可以特異性剔除或關閉特定基因的表達，所以該技術已被廣泛應用于探索基因功能及惡性腫瘤的基因治療領域。然而，如何高效靶向運輸完整的、功能化的基因藥物仍是腫瘤等疾病基因治療應用的主要限速步驟，即如何通過全身系統性給藥高效地將基因藥物靶向運輸到腫瘤組織細胞中去，并有效地釋放到細胞特定部位以發揮其功能。包括(DNA)、寡核苷酸(RNA)、micro RNA、小干擾核苷酸(siRNA)以及小發夾RNA(shRNA)在內的基因藥物在體內循環時，容易被血液、組織或胞漿中的酶降解，生物半衰期較短。同時由于基因藥物多為親水的大分子物質，生理條件下帶有較強的負電，故難以穿透細胞膜進入細胞。因而，選擇適當的載體，將目的基因導入靶細胞進行有效的表達，是基因治療成功的關鍵所在。

脂蛋白作為天然納米載體，生物相容性好且穩定性優良，在遞送成像試劑和治療藥物中發揮重要作用。基于仿生學原理構建的脂蛋白納米粒大部分可規避單核吞噬系統從而在體循環中長時間保持穩定。脂蛋白作為一種廣泛應用的納米載體，已被成功應用于負載親水性、疏水性藥物、蛋白質和核酸。傳統脂蛋白對藥物的負載方法主要取決于藥物分子的物理化學性質。對于疏水性藥物，藥物主要負載在脂蛋白的疏水內核中，對于親水性藥物，藥物主要吸附在脂蛋白的親水外殼中，由于物理吸附作用極易從載體表面脫落，造成藥物泄露。盡管脂蛋白已經成功用于負載各種藥物，但是負載量低，負載方法很大程度上受限于藥物分子的理化性質。鑒于傳統脂蛋白載藥存在的問題，如能采用疏水性的固相內核載帶藥物，將有望改善傳統脂蛋白載藥受限于藥物的理化性質、藥物負載量低及易泄露的問題，同時增加藥物的穩定性，從而提高藥物對疾病的預防、治療和診斷效果，降低全身性的毒副作用。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種含有固相內核的脂蛋白納米遞藥系統。

本發明的第二個目的在于提供一種含有固相內核的脂蛋白納米遞藥系統的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供一種含有固相內核的脂蛋白納米遞藥系統在制備藥物中的應用。

為實現以上第一個目的，本發明公開以下技術方案：一種含固相核心的重組脂蛋白納米遞藥系統，其特征在于，所述納米遞藥系統由脂質、載脂蛋白和固相內核組成；所述固相內核由藥物分子、不溶性或難溶性無機鹽構成，藥物分子負載在固相內核中。

作為一個優選方案，所述不溶性或難溶性無機鹽為可生物降解的磷酸鈣沉淀、碳酸鈣沉淀、硫酸鈣沉淀、氟化鈣沉淀、硅酸鈣沉淀、海藻酸鈣沉淀、硫酸鎂沉淀、磷酸鎂沉淀、碳酸鎂沉淀、氟化鎂沉淀、硅酸鎂沉淀、硫酸鋇沉淀、磷酸鋇沉淀、碳酸鋇沉淀、氟化鋇沉淀、硅酸鋇沉淀的一種或多種，尤其優選磷酸鈣或碳酸鈣沉淀。

作為一個優選方案，所述脂質是蛋磷脂、豆磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、溶血磷脂、鞘氨醇、神經酰胺、鞘磷脂、腦苷脂、神經節苷脂、膽固醇、膽固醇酯、甘油酯及其衍生物中的一種或多種。

作為一個優選方案，所述載脂蛋白是ApoE及其模擬肽，ApoA-I、ApoA-II、ApoA-IV及其模擬肽，ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III及其模擬肽中的一種或多種。