[發明專利]一種含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物及其合成方法和應用

在審

• 申請號: 201710092353.2
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106905349A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 劉順英;雷銳銳;陳云中;吳永;劉冬嵐;董素珍;胡文浩
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/4985;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明涉及合成醫藥化工領域，主要涉及一種含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物及其快速、高選擇性的化學合成方法和應用。

背景技術

苯并噁唑衍生物是構建天然產物和合成一些重要藥物的中心骨架，其具有較好的殺菌、防腐、除草、抗癌等生物活性，因此，其化合物的合成及其生物活性研究在合成化學和藥物化學界受到研究人員的極大關注。Farfán以鄰氨基苯酚為起始原料，經四步合成苯并噁唑哌嗪類衍生物(Tetrahedron:Asymmetry 1999 10 799-811)；Muthusubramanian發現分子間發生環化作用也能得到苯并噁唑哌嗪類衍生物(Indian J.Chem.,SecB,2007,46,1047-1050)。之后陸續也有人發現了新合成方法，但這些合成方法和路線均有步驟長、反應條件苛刻，成本高、耗時長、產率低、操作及后處理煩瑣等缺點，在工業化方面很難大規模的應用，經濟價值有限。因此，上述方法都不利于含合成苯并噁唑哌嗪類衍生物在有機合成中的應用及其工業化合成。

發明內容

本發明提出了一種含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物及其合成方法。本發明的方法以α-芳基-α,β-二氨基酸酯類化合物(制備方法見專利申請：201710004520.3)為原料，在金屬催化劑的催化作用下，制備得到所述含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物。本發明使用金屬催化劑來活化炔基，一步構建得到多環的苯并噁唑哌嗪酮類衍生物。本發明以廉價易得的化合物為原料，具有反應條件溫和、反應路線短、反應快、效率高、成本低、廢物少、操作簡單、原子經濟性高等特點，本發明的合成方法在藥物合成領域具有廣闊應用前景。

本發明提出的含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物，如式(II)所示，

其中，

Ar為芳基，選自于苯基、鹵素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；

R¹為C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、芐基；

R²為帶有鹵素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基取代的苯環，呋喃環，噻吩環，吡咯環；

R³為氫、鹵素、硝基、三氟甲基、甲氧基、C1-C10烷基；

R⁴為氫、C1-C10烷基、苯基、芐基。

優選地，

Ar為苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-溴苯基；

R¹為甲基、乙基、甲苯或芐基；

R²為4-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、1,2-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃環或2-苯甲酸甲酯基；

R³為氫、2-氯、3-氯、4-氯、4-甲氧基、4-溴、4-氟、4-甲基。

R⁴為氫、甲基、乙基。

進一步優選地，

Ar為苯基；

R¹為甲基；

R²為4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基；

R³為氫；

R⁴為氫。

本發明提出的含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物的合成方法，以α-芳基-α,β-二氨基酸酯類化合物為原料，在有機溶劑中，在分子篩存在下和氮氣保護下，在金屬催化劑的催化作用下，經一步反應制備得到式(II)所示含苯并噁唑哌嗪酮類衍生物。所述合成反應如式(1)所示：

其中，

Ar為芳基，選自于苯基、鹵素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；

R¹為C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、芐基；

R²為帶有鹵素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基取代的苯環、呋喃環，噻吩環，吡咯環；

R³為氫、鹵素、硝基、三氟甲基、甲氧基、C1-C10烷基；

R⁴為氫、C1-C10烷基、苯基、芐基。

優選地，