[發(fā)明專(zhuān)利]用于分析癌癥相關(guān)的遺傳變異的系統(tǒng)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710089355.6
• 申請(qǐng)日: 2008-07-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106886688B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧煜明;趙慧君;陳君賜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 香港中文大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G16B30/00
• 分類(lèi)號(hào): G16B30/00;G16B20/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜诜治鰝€(gè)體的生物樣品中染色體區(qū)中癌癥相關(guān)的遺傳變異的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、裝置和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其涉及(a)接收對(duì)來(lái)自所述生物樣品的所述無(wú)細(xì)胞核酸分子進(jìn)行測(cè)序得到的序列；(b)將至少一部分所述序列與參照基因組比對(duì)；(c)基于(i)與作為第一染色體的一部分的第一染色體區(qū)比對(duì)的第一量的所述序列和(ii)與一個(gè)或多個(gè)第二染色體區(qū)比對(duì)的第二量的所述序列，確定參數(shù)；以及(d)利用所述參數(shù)來(lái)確定所述第一染色體區(qū)是否包含癌癥相關(guān)的遺傳變異。

優(yōu)先權(quán)聲明

本申請(qǐng)要求2007年7月23日提交的題目為“DETERMINING A NUCLEIC ACIDSEQUENCE IMBALANCE(確定核酸序列失衡)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/951438號(hào)(AttorneyDocket No.016285-005200US)的優(yōu)先權(quán)，并且是其正式申請(qǐng)，在此將該臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入并用于各種目的。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)還涉及同時(shí)提交的題目為“DETERMINING A NUCLEIC ACID SEQUENCEIMBALANCE(確定核酸序列失衡)”的正式申請(qǐng)(Attorney Docket No.016285-005210US)，在此將該申請(qǐng)內(nèi)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入并用于各種目的。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及通過(guò)確定不同核酸序列間的失衡來(lái)診斷檢測(cè)胎兒染色體非整倍性，更具體而言，涉及經(jīng)由檢測(cè)母體樣品(如血液)來(lái)確定21三體性(trisomy 21)(唐氏綜合征)和其他染色體非整倍性。

發(fā)明背景

胎兒染色體非整倍性是由異常劑量的染色體或染色體區(qū)的存在導(dǎo)致的。異常劑量可以是異常地高，如在21三體性中存在額外的21號(hào)染色體或染色體區(qū)；或異常地低，如在特納綜合征中缺乏X染色體的拷貝。

胎兒染色體非整倍性如21三體性的常規(guī)產(chǎn)前診斷方法涉及，通過(guò)侵入性方法如羊膜穿刺或絨毛膜絨毛取樣對(duì)胎兒的材料進(jìn)行取樣，但這造成胎兒流失(fetal loss)的有限風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)創(chuàng)方法，如通過(guò)超聲波掃描術(shù)或生物化學(xué)標(biāo)記物的篩查，已用于在確定的侵入性診斷方法前，將孕婦進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。然而，這些篩查方法通常測(cè)量與染色體非整倍性如21三體性有關(guān)的副現(xiàn)象，而不是核心染色體異常，因此診斷的準(zhǔn)確性未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)，且具有諸如受孕齡(gestational age)過(guò)度影響等的其他缺點(diǎn)。

1997年，在母體血漿中發(fā)現(xiàn)了循環(huán)的無(wú)細(xì)胞胎兒DNA，這為無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷提供了新的可能性(Lo,YMD and Chiu,RWK 2007Nat Rev Genet 8,71-77)。盡管這種方法易于應(yīng)用于伴性病癥(Costa,JM et al.2002N Engl J Med 346,1502)和某些單基因病癥(Lo,YMDet al.1998N Engl J Med 339,1734-1738)的產(chǎn)前診斷，但是，該方法的產(chǎn)前檢測(cè)胎兒染色體非整倍性的應(yīng)用依然代表相當(dāng)大的挑戰(zhàn)(Lo,YMD and Chiu,RWK 2007,同上)。首先，胎兒核酸和母體來(lái)源的高背景核酸共存于母體血漿中，而母體來(lái)源的高背景核酸經(jīng)常干擾胎兒核酸的分析(Lo,YMD et al.1998Am J Hum Genet 62,768-775)。其次，胎兒核酸主要以無(wú)細(xì)胞的形式在母體血漿中循環(huán)，這使得難以獲得胎兒基因組的基因或染色體的劑量信息。

近年來(lái)，已取得了克服這些挑戰(zhàn)的顯著發(fā)展(Benachi,ACosta,JM 2007Lancet369,440-442)。一種方法是，檢測(cè)母體血漿中的胎兒特異性核酸，因而克服了母體背景干擾的問(wèn)題(Lo,YMD and Chiu,RWK 2007,同上)。21號(hào)染色體的劑量由胎盤(pán)來(lái)源的DNA/RNA分子中多態(tài)性等位基因的比值來(lái)推斷。然而，當(dāng)樣品中含有較低量的靶核酸時(shí)，這種方法的準(zhǔn)確性較低，并且僅可適用于對(duì)靶多態(tài)性是雜合的胎兒，如果使用一種多態(tài)性，則該靶核酸僅是群體的一個(gè)亞群。