[發(fā)明專利]一種HIV-1整合酶抑制劑的溶液劑及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710083774.9
• 申請(qǐng)日: 2017-02-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108434146A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒子和;楊誠(chéng);郭宇;馬海秋;蔡巖;汪穎;王淑艷;李玉彩;張玉普;左臣強(qiáng);張金敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/26;A61P31/18
• 代理公司: 北京德恒律治知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發(fā)明提供了一種HIV?1整合酶抑制劑的溶液劑及其制備工藝和應(yīng)用。HIV?1整合酶抑制劑HIV?A5的溶液劑包括：HIV?A5，在溶液劑中的質(zhì)量濃度(g/ml)為0.3％?5％；溶劑，包括乙醇、丙二醇、甘油中的至少一種，以及吐溫80和泊洛沙姆188中的至少一種。其中乙醇所占比例為10％?50％，丙二醇所占比例為5％?15％，甘油所占比例為1％?10％，吐溫80所占比例為1％?10％，泊洛沙姆188所占比例為10％?35％。任選著色劑和矯味劑，著色劑和矯味劑在溶液劑中的質(zhì)量濃度(g/ml)分別為0.01?0.09％和0.01?0.1％。該溶液劑制備工藝簡(jiǎn)單，藥物在溶劑中以小分子的形式均勻分散，進(jìn)入機(jī)體后吸收迅速，可快速進(jìn)入組織中，體內(nèi)吸收能力得到改善，生物利用度高；可以口服，方便用藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種HIV-1整合酶抑制劑的藥物制劑，更具體地，涉及作為HIV-1整合酶抑制劑HIV-A5的溶液劑及其制備方法。

背景技術(shù)

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,簡(jiǎn)稱AIDS)自1981年第一次在美國(guó)診斷出艾滋病患者之后，已經(jīng)發(fā)展成為了一種全球性的疾病。至今，AIDS已經(jīng)成為全球最主要的流行病之一。根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球有3.53千萬(wàn)的人患有艾滋病，2012年有160萬(wàn)的人死于與艾滋病相關(guān)的疾病。1983年Montgnier Bare-Sinoussi等人確認(rèn)AIDS的病原體是人體免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，簡(jiǎn)稱HIV)，通過(guò)殺死或摧毀人的免疫系統(tǒng)，并發(fā)一系列機(jī)會(huì)性感染及腫瘤，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。HIV的復(fù)制周期分為吸附、穿入、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配、發(fā)芽成熟，這些過(guò)程對(duì)于病毒的感染都至關(guān)重要，因而，均成為抗HIV病毒作用的重要靶向過(guò)程。抗HIV藥物的作用靶點(diǎn)主要是HIV整合酶(HIV Integrase)、HIV聚合酶(HIV pol)、HIV-1蛋白酶(HIV-1Protease)、逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse Transcriptase)和逆轉(zhuǎn)錄酶(病毒)(Reverse Transcriptase viral)。目前，抗HIV藥物作用靶點(diǎn)大多是通過(guò)阻斷HIV復(fù)制周期中的3個(gè)關(guān)鍵酶：逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶，達(dá)到抑制HIV復(fù)制的目的。

1985年Lee Ratner測(cè)定了艾滋病毒全基因組序列，發(fā)現(xiàn)pol基因閱讀框3c端和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣編碼一個(gè)核酸內(nèi)切酶，即整合酶。HIV-1整合酶是由HIV病毒pol基因編碼的分子量為32kDa的蛋白質(zhì)，是HIV病毒復(fù)制的必需酶之一，它催化病毒DNA整合入宿主染色體DNA。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)人類細(xì)胞中沒(méi)有HIV整合酶的類似物；理論上抑制整合酶對(duì)人體副作用很小。因此，HIV-1整合酶成為繼HIV-1蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶后治療艾滋病的富有吸引力和合理的靶標(biāo)。到目前為止，批準(zhǔn)上市的整合酶抑制劑都是整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，包括雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)和度魯特韋(dolutegravir)。

HIV-A5是天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院針對(duì)HIV-1整合酶設(shè)計(jì)合成的全新化合物，CN103130788A(申請(qǐng)公布日：2013年6月5日)，并在細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)其對(duì)HIV-1整合酶具有抑制作用，并在同等的測(cè)試條件下，抑制活性優(yōu)于已上市的雷特格韋。然而HIV-A5是一種水不溶性的化合物，其水溶性限制了其口服吸收，使其臨床應(yīng)用和劑型開(kāi)發(fā)均受到了很大限制。

發(fā)明內(nèi)容