[發明專利]一種三氟甘露糖的制備方法

在審

• 申請號: 201710083756.0
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN106866752A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 賈洪濤;孫立;張成亮;廖小雪;趙永強;姜鴻奇
• 申請（專利權）人: 內蒙古昶輝生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07H13/06
• 分類號: C07H13/06;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于生物化工領域，特別涉及一種三氟甘露糖的制備方法。

背景技術

三氟甘露糖的化學名稱為1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-甘露糖，是合成PET顯像劑18F-FDG的前體。目前，18F-FDG為正電子發射斷層(PET)顯像中使用最廣泛的示蹤劑，不僅廣泛應用于實驗室研究，而且還廣泛應用于心血管、神經和腫瘤等的日常臨床診斷，其使用已經占到PET顯像臨床應用的90%以上，因而使得三氟甘露糖的需求量增大，從而對現有技術中合成的三氟甘露糖的產率和純度需要提出更高的要求以滿足三氟甘露糖的巨大需求量。

目前，三氟甘露糖的工業生產涉及多步化學合成，優化每個合成步驟對于成本的降低以及三氟甘露糖的產率和純度都至關重要，提高中間體的收率和純度可以使得最終產物三氟甘露糖的產率、純度均大大提高，而且提高反應中間體的收率和純度，特別是在合成后期的反應中間體收率和純度，對于提供符合例如歐洲藥典中所述的三氟甘露糖的質量管理規格標準非常重要，同時還有對提供符合例如美國藥典所述的最終藥物 18F-FDG(2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖)的質量管理規格標準也非常重要。

發明內容

本發明的目的在于通過優化每個合成步驟，提高中間體的收率和純度，提供一種三氟甘露糖的制備方法，本發明的技術方案如下：

一種三氟甘露糖的制備方法，包括以下步驟：

(1)D-甘露糖的制備：a.將摩爾比(1-10)：(1-2)葡萄糖和果糖用純化水稀釋到濃度25-65％(質量)，加入催化劑鉬酸鹽，所述鉬酸鹽與葡萄糖和果糖質量之和的比值為0.1-1：50，在50-110℃的真空條件下進行差向異構，得到的異構葡萄糖、果糖、甘露糖混合液；b.將步驟a得到的葡萄糖、果糖、甘露糖的混合液，進行脫鹽精制后進入模擬移動床進行分離提純，得到富含甘露糖的組分A和其他組分B；將其他組分B返回到步驟a進行差向異構；c將步驟b得到的富含甘露糖的組分A，進行一次蒸發然后加入活性炭進行脫色，經脫色處理后，進行二次蒸發，得到料液，該料液進行水相結晶，結晶過程中的降溫梯度控制：0～6小時，每小時降0.5-1℃；7～18小時，每小時降1-2℃；19小時以后，每小時降0.5-1℃，直至降至20～30℃，結晶后經離心精制，得到粗品結晶D-甘露糖，以20-40％的無水乙醇對粗D-甘露糖進行15-60分鐘浸泡精制，干燥后得到D-甘露糖成品；

(2)加熱1000-1500mL 醋酐、D-甘露糖1-2g 、和濃高氯酸4-10ml的混合物到40 ℃， 在2 -3h 內將200-400 g 甘露糖分小批加到上述混合物中， 溫度控制在40 ～ 45 ℃， 添加完畢后自然冷卻到室溫， 室溫反應3-4 h 得乙酰甘露糖粗品；

(3)將上述五乙酰甘露糖粗品冷卻到8-16 ℃后， 在2-4 h內緩慢滴加200-240 mL 三溴化磷， 滴加完后在30-45 min 內向反應液中加入50-60 mL 水與8-15 g 離子液[ Bmim] [ BF4]的混合物， 滴加期間體系內溫度保持在20-35 ℃范圍內， 繼續反應1-3 h，將反應物冷卻到4-8 ℃， 加入溫度為0 ℃左右、濃度為42.7 %的醋酸鈉水溶液500-550 g ， 反應放熱要控制滴加速度以保持反應液溫度在15 ～ 20 ℃， 加完后在25 min 內補加1100-1200 g 同樣濃度的醋酸鈉溶液，反應溫度為20 ～ 25 ℃;反應20-30min 后將反應液傾入冰塊中快速使溫度降至0 ℃左右后用3300-3800mL 的二氯甲烷萃取， 每次1100-1300 mL， 合并萃取液用3000-3500mL 水洗， 然后用2800-3500 mL 飽和碳酸鈉溶液分兩次洗滌后硫酸鎂干燥;過濾、濃縮后得黃色油狀物，油狀物用1800-2200mL 乙醚重結晶， 得220-260g 白色結晶物；

(4)將步驟(3)制得的1，3，4，6-四乙?；?β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇單甲醚的混合液體中，加熱至溶解，并隨后降溫至8-15℃結晶完全，過濾，洗滌，干燥，即得三氟甘露糖中間體-1，3，4，6-四乙?；?β-D-甘露糖晶體；

(5)將上述四乙?；事短侨苡诙燃淄橹性偌尤脒拎?，將混合物冷卻至-25 ℃， 滴加三氟甲磺酸酐， 反應物在-25 ℃保溫反應45 min 后用二氯甲烷稀釋， 分別用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌， 硫酸鎂干燥， 過濾， 濃縮得桔黃色膠狀物，用乙醚重結晶后得到三氟甘露糖。