[發(fā)明專利]一種吉非替尼片劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710082882.4
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN107007562B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發(fā)明（設計）人: 楊勇;楊婷;張峰;朱素華;薛峪泉
• 申請（專利權）人: 南京優(yōu)科制藥有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K31/5377;A61P35/00
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本發(fā)明公開了一種提高吉非替尼溶出度的方法，通過對崩解劑、工藝和填充劑的篩選，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)聚維酮XL?10作崩解劑，重量比為4:3～16:5的預膠化淀粉和微晶纖維素混合物作填充劑，干法制粒工藝得到的吉非替尼片劑溶出與市售相一致，且該方法對生產設備損耗小，工藝簡單易操作，適用于工業(yè)大生產。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種吉非替尼片劑及其制備方法。

背景技術

吉非替尼，英文名gefitinib，商品名為易瑞沙，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，結構如下式所示：

吉非替尼是一種弱堿性化合物，隨著pH升高，溶解度在pH4至pH6之間急劇下降，在高于pH7下則幾乎不能溶解。按照生物藥劑分類系統(tǒng)，吉非替尼屬于BCS分類II型，即低溶解高滲透性藥物。由于吉非替尼在pH5以上時難溶于水，給吉非替尼的制劑研究帶來了很大困難。

CN1638805公開了一種含有水溶性纖維素衍生物的IRESSA藥物制劑，該專利通過加入水溶性纖維素醚或酯來改善吉非替尼在腸道中的溶解度，但是該方法制備的片劑無法崩成細小顆粒，溶出不完全，且實施例中用乳糖單水合物做填充劑，對于腸道乳糖酶缺乏的亞洲人群，表現(xiàn)為乳糖不耐受，可能出現(xiàn)腹腔痙攣、腹瀉、腹脹和腸胃氣脹等臨床癥狀。

CN102631347、CN102266300公開了通過加入酸性物質，鹽酸、醋酸或檸檬酸等來改善吉非替尼溶解度的方法，但是這些酸具有刺激性氣味或腐蝕性，不符合綠色化學的要求，長期使用對儀器設備造成損害。

因此，如何提高吉非替尼的溶出度，且適于工業(yè)化是一個函待解決的問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型的吉非替尼片劑及其制備方法，得到的片劑溶出度與市售相一致，工藝簡單易操作，適用于工業(yè)大生產。

申請人通過對不同的崩解劑進行篩選，發(fā)現(xiàn)用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素做崩解劑得到的吉非替尼素片崩成大塊狀，無法繼續(xù)崩解成顆粒，而用交聯(lián)聚維酮制得的片劑可以緩慢崩成細小顆粒，因此選用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑。

進一步對片劑制備方法進行研究，發(fā)現(xiàn)制粒工藝對溶出也有影響，流化床制粒和粉末直壓工藝得到的片劑溶出不完全，而令人意外的是，干法制粒得到的片劑溶出時緩慢崩散成大顆粒，能繼續(xù)崩成細顆粒，因此選用干法制粒，吉非替尼溶出也得到提高。

為解決乳糖不耐受的問題，申請人用預膠化淀粉和微晶纖維素101的混合物做填充劑，并對預膠化淀粉和微晶纖維素101的比例進行調節(jié)，發(fā)現(xiàn)當預膠化淀粉和微晶纖維素101的重量比為4:3～16:5時，得到的吉非替尼溶出與市售一致，相似因子f2＞70。

本發(fā)明提供一種吉非替尼片劑，片劑中含有吉非替尼、填充劑、崩解劑、粘合劑、助溶劑和潤滑劑，所述的粘合劑為聚維酮K30，助溶劑為十二烷基硫酸鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮XL-10。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的填充劑為預膠化淀粉和微晶纖維素101的混合物。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述預膠化淀粉和微晶纖維素101的重量比為4:3～16:5，優(yōu)選4:3、13:8、2:1、15:6和16:5。

本發(fā)明優(yōu)選方案，預膠化淀粉和微晶纖維素101的重量比為4:3～2:1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，預膠化淀粉和微晶纖維素101的重量比為4:3。

本發(fā)明優(yōu)選方案，預膠化淀粉和微晶纖維素101的重量比為2:1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，預膠化淀粉和微晶纖維素101的重量比為13:8。