[發明專利]NAMPT/HDAC雙靶點抑制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710082432.5
• 申請日: 2017-02-15
• 公開（公告）號: CN106916101B
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 盛春泉;李寶力;董國強
• 申請（專利權）人: 聚緣（上海）生物科技有限公司;中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/40;C07D213/56;C07D213/73;C07D213/75;C07C335/22;C07D317/58;C07D235/14;C07D495/04;C07D471/04;C07D401/04;C07D249/06;C07D409/04
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

本發明公開了一種NAMPT/HDAC雙靶點抑制劑及其制備方法；該雙靶點抑制劑為酰胺類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其結構通式如式(I)所示：(I)。藥理實驗表明，本發明所述的衍生物或鹽，對煙酰胺磷酸核糖轉移酶和組蛋白去乙酰化酶均具有很強的抑制活性，而且具有較強的體外抗腫瘤活性和優秀的體內抑瘤效果。本發明還提供了上述衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，以及在制備煙酰胺磷酸核糖轉移酶抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿┖涂鼓[瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域；具體涉及一類具有抗腫瘤活性的NAMPT/HDAC雙靶點抑制劑及其藥用制劑在治療惡性腫瘤及與分化增殖相關疾病藥物方面的應用。

背景技術

多靶點藥物可以同時調節腫瘤疾病網絡系統中的多個環節，不易產生耐藥性，對各靶點作用的總效應大于單個效應之和，達到最佳的治療效果。此外，單個分子擁有相對簡單的吸收、分布、代謝和排泄過程，大大減少藥物-藥物相互作用(Peters，J.，etal.J.Med.Chem.2013，56，8955-8971)。FDA先后批準了多個多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市，包括索拉非尼(sorafenib)、達沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)等，標志著多靶點藥物已經成為腫瘤治療和藥物研發的新方向。

組蛋白的乙酰化/去乙?；侨旧w結構改變和基因表達的重要調節方式，在細胞凋亡、能量代謝、轉錄和翻譯等生命過程中發揮重要作用。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；揎椷^程主要由組蛋白乙酰化酶(histone acetylases，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)共同催化完成。在前列腺癌、胃癌、乳腺癌、結腸癌和白血病等腫瘤細胞中，HDACs表達異常升高，針對HDAC開展小分子藥物研發，已經成為目前抗腫瘤靶向治療的熱點。按結構類型HDAC抑制劑主要分為兩類：異羥肟酸類和酰胺類。代表化合物分別為vorinostat(SAHA)和CI-994。SAHA經美國FDA批準進入臨床用于治療血液癌癥；CI-994目前正在進行臨床II期實驗研究。此外，尚有多個HDAC抑制劑正在開展臨床實驗。然而，單一靶向HDAC的藥物對實體瘤缺乏有效的治療。HDAC與多個腫瘤靶點具有協同抗腫瘤的功效，例如微觀蛋白(Tubulin)和熱休克蛋白90(Hsp90)等，發展基于HDAC的多靶點藥物成為提高抗腫瘤療效、降低腫瘤耐藥的有效手段。

近年來，針對代謝靶點開展藥物研發已經成為抗腫瘤藥物發現的重要手段和行之有效的策略。煙酰胺磷酸核糖轉移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase，NAMPT)則是其中極具代表性的代謝類靶點。NAMPT催化煙酰胺(nicotinamide，NAM)生成煙酰胺單核苷酸(nicotinaminde mononucleotide，NMN)，調控哺乳動物細胞必需能量物質NAD的水平，是NAD生成途徑的限速酶，在細胞生理活動中起著至關重要的作用。研究表明，NAMPT與腫瘤的發生和發展密切相關，已經成為抗腫瘤藥物研究中一個非常重要的新靶點：1)腫瘤細胞具有很高的NAD消耗和代謝速率，腫瘤細胞比正常細胞對NAD的依賴性更強，更容易受到NAMPT抑制劑的影響；2)在腫瘤細胞中NAD作為必需的輔酶參與多種腫瘤必需物質的合成，而且，NAD能夠顯著降低環境中活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)水平，保護腫瘤細胞；3)NAMPT在血管新生、誘導血管內皮生長因子生成中起到重要的作用。目前有研究報道的NAMPT抑制劑有FK866和CHS-828，兩者均已進入臨床研究。臨床數據顯示，兩者存在著劑量依賴的血小板減少癥和胃腸道副作用，尚需要進一步改善。

發明內容

本發明的目的在于提供一類酰胺類高效低毒的HDAC/NAMPT雙靶點抑制劑及其藥學上可接受的鹽；本發明的另一目的是提供該類HDAC/NAMPT雙靶點抑制劑及其藥學上可接受的鹽的制備方法；本發明的第三目的是提供該類HDAC/NAMPT雙靶點抑制劑及其藥學上可接受的鹽在制備NAMPT抑制劑、HDAC抑制劑和抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：