[發明專利]一種氟氧頭孢鈉雜質

在審

• 申請號: 201710081548.7
• 申請日: 2017-02-15
• 公開（公告）號: CN108424418A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 戴海燕
• 申請（專利權）人: 山東致純醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D505/20
• 分類號: C07D505/20;C07D505/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明發現了一種氟氧頭孢鈉雜質，推定出該雜質的化學結構式并設計合成路線制備出該雜質，屬于藥物技術領域，應用于氟氧頭孢鈉原料藥和制劑的注冊、質量研究、工藝研究、雜質制備以及作為雜質對照品的用途。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，特別涉及一種氧頭孢類抗生素氟氧頭孢鈉的主要雜質及其結構和制備方法。

背景技術

氟氧頭孢鈉,化學名(6R,7R)-7-[2-(二氟甲硫基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-{[1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基]硫代甲基}-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，為氧頭孢烯類新型抗生素，由日本鹽野義株式會社開發，其抗菌譜廣、抗菌力強，對β-內酰胺酶有較好的抑制作用，對臨床上難治性、多重性感染治療效果更佳。其化學結構式如下：

氟氧頭孢鈉

由于該化合物母核結構中的氧原子結構，其工藝步驟多，合成難度大，中間產物穩定性差，容易產生雜質，雜質分離鑒別難度更大。以往資料報道其雜質研究及市場銷售已知雜質有如下幾種：

1. 國家食品藥品監督管理局進口藥品注冊標準（標準號JX20110027）中規定的雜質，化學結構式如下：

1-(2-羥基)-1H-四唑-5-硫醇（雜質2）

2. 日本鹽野義株式會社氟氧頭孢鈉產品說明書中提到的氟氧頭孢代謝雜質，化學結構式如下：

氟氧頭孢鈉亞砜（雜質3）

3. 市場銷售已知雜質，化學結構式如下：

（雜質4） （雜質5）

（雜質6） （雜質7）

（雜質8） （雜質9）

（雜質10） （雜質11）

根據國際公認的藥品注冊要符合人用藥品注冊技術國際協調會（ICH）及歐洲藥典（EP）中的要求，其對藥物中的雜質進行了嚴格的規定。ICH要求申報者應對原料藥在合成、精制和儲存過程中最可能產生的那些實際存在和潛在的雜質進行概述，如不對這些雜質加以嚴格控制，可能會對人體產生嚴重的毒副作用。可見雜質研究對產品質量的控制和人們的用藥安全都有非常重大的意義。

隨著我們多年來對氟氧頭孢鈉產品制備工藝及產品質量研究的深入，本發明又發現了一個氟氧頭孢鈉新雜質。目前，未見其他文獻中有關于該雜質的報道。

發明內容

本發明的目的在于采用液質聯用技術（HPLC-MS），結合氟氧頭孢鈉的制備反應機理，對氟氧頭孢鈉存在的未知雜質：雜質1進行了結構推測，并根據推測結構，設計通過化學合成方法合成出該雜質，進一步進行確認雜質1為(6R,7R)-7-[2-(甲酰硫基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-{[1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基]硫代甲基}-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，化學結構式如下：

（雜質1）

其中M為氫或金屬離子，如鈉離子、鉀離子；或銨根離子，如三乙胺根離子、環己胺根離子。

本發明是通過如下技術方案實現的：