[發明專利]一種改進的德拉沙星的精制方法

有效

• 申請號: 201710079808.7
• 申請日: 2017-02-15
• 公開（公告）號: CN106831723B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 王秀娟;趙緒亮
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種德拉沙星的精制方法。該方法主要有兩步構成首先將德拉沙星、有機胺在溶劑中于一定溫度進行成鹽反應，后經降溫析晶、過濾得到德拉沙星胺鹽；德拉沙星胺鹽在溶劑中溶解，滴加稀酸使胺解離并經析晶、過濾、干燥得到德拉沙星。所述工藝流程簡短、操作簡便、對環境污染少、收率高、成本低、更適合于工業化大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種改進的德拉沙星的精制方法。

背景技術

德拉沙星(Delafloxacin)，是由日本涌永制藥公司研制的一種全新結構的氟喹諾酮類化合物，化學名為1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，結構式如下：

德拉沙星是新一代廣譜氟喹諾酮類抗生素，本品具有優秀的廣譜抗菌活性和殺菌活性，其作用靶點為細菌DNA拓撲異構酶，與其他喹諾酮類抗菌劑相比，對革蘭氏陽性菌更有效，特別是對其他喹諾酮類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌，臨床表明其可應用于治療社區獲得性肺炎及皮膚軟組織感染，以及治療呼吸道和泌尿系統感染。德拉沙星的合成主要有以下兩種：

日本涌永制藥公司，美國雅培制藥公開了德拉沙星的制備方法。日本涌永制藥公司在中國專利CN1201459A中以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸為起始物料，起始物料價格昂貴不易購買，且采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀的高溫環合，反應溫度過高容易產生雜質導致收率低下，且環合后的水解需要高溫回流，使產物雜質增多，純度降低。美國雅培制藥在有機化學雜志(Org Process ResDev2006，10(4)，751)中以2,4,5-三氟苯甲酸為起始物料，反應步驟長且氯化亞砜的回流反應對反應釜要求苛刻，氯代時多個位點氯代會引入雜質且無提純方法，使產品的收率、純度低。

上述公司未提及德拉沙星的精制方法，但現有方法制得的德拉沙星主要包含兩個大于0.1％的雜質，保留時間分布于11min處和20min處，使產品不能滿足單個雜質均應小于0.1％要求。

中國專利申請CN201310124425.9公開了一種德拉沙星的精制方法，精制用到的溶劑為二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等高沸點的二類溶劑，容易在產品中殘留。

德拉沙星的制備中tR＝11min的氧化雜質及tR＝20min的氯化雜質存在不易除去的情況。嘗試多種溶劑對德拉沙星粗品進行精制，未得到良好效果，獨創性采用先成鹽再解離的方式，具有較好的除雜效果且收率較高。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明通過反復實驗、不斷摸索，提供一種工藝流程簡短、操作簡便、對環境污染少、收率高、成本低、更適合于工業化大生產的德拉沙星精制方法。

本方法具體通過如下技術方案實現：

步驟1，成鹽反應，將德拉沙星、有機胺在溶劑水中于一定溫度進行成鹽反應，后經降溫析晶、過濾得到德拉沙星胺鹽；步驟2，德拉沙星胺鹽在水與醇的混合溶劑中溶解，滴加稀酸使胺解離并經析晶、過濾、干燥得到德拉沙星。

步驟1中，成鹽反應，

反應溫度為20～80℃，優選40～50℃；

反應時間0.5～5h，優選1～2h；

有機胺為甲胺、乙胺、三乙胺、丙胺、環丙胺、乙醇胺、異丙醇胺，優選三乙胺；

反應溶劑為純化水、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種的混合溶劑，優選純化水；

析晶的溫度為-10～30℃，優選0～10℃；

析晶的時間為5～20h，優選12～13h。

步驟2，解離反應中，