[發(fā)明專利]一種藤黃酸?半乳糖?HPMA高分子共聚物及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710078680.2
• 申請(qǐng)日: 2017-02-14
• 公開（公告）號(hào): CN106822909A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳燁;劉舉;王洋;丁實(shí);李勝男;周子筠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/58
• 分類號(hào): A61K47/58;A61K31/352;C08F220/58;C08F220/28;C08F222/38;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 胡洋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬高分子抗腫瘤靶向藥物領(lǐng)域，具體涉及一種藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

藤黃酸(Gambogic Acid,GA,C38H4408)是中藥藤黃中有有效成分之一。近20年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)藤黃進(jìn)行了大量深入和系統(tǒng)的研究，藤黃及其活性成分藤黃酸等具有較廣泛的藥理活性，主要包括抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗病毒及殺蟲等作用，其對(duì)多種腫瘤顯示較強(qiáng)的抗腫瘤活性在已經(jīng)成為近年來天然產(chǎn)物抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，其毒副作用較大，選擇性很低，對(duì)正常動(dòng)物造血系統(tǒng)和免疫功能也會(huì)產(chǎn)生影響，這就限制了目前藤黃酸抗腫瘤藥物的臨床研究。

哺乳動(dòng)物的肝細(xì)胞是唯一在細(xì)胞表面表達(dá)有大量的親和能力強(qiáng)的受體-去唾液酸糖蛋白的受體(ASGPR)，去唾液酸糖蛋白的受體(ASGPR)在肝細(xì)胞的表面過度表達(dá)，估計(jì)每個(gè)細(xì)胞表面都50萬個(gè)受體，這些受體能夠與半乳糖結(jié)合，所以藥物可以通過聚合物上半乳糖殘基和去唾液酸糖蛋白受體的識(shí)別作用而進(jìn)入到細(xì)胞里面，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥pH敏感的聚合物已經(jīng)被廣泛的用于疾病的治療。

水溶性HPMA聚合物作為抗腫瘤藥物載體的研究已有30多年歷史，具有良好的生物相容性、非免疫原性、無毒及可修飾結(jié)構(gòu)等特點(diǎn)。小分子藥物HPMA聚合物通過實(shí)體瘤組織的高通透性、滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))和內(nèi)吞作用選擇性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并由細(xì)胞內(nèi)的溶酶體等分解使藥物釋放，從而減小藥物毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)藥物在細(xì)胞內(nèi)的停留時(shí)間。

聚HPMA是一種對(duì)身體無害的生物相容高分子，且水溶性好。將阿霉素，喜樹堿等藥物和HPMA共聚藥物的臨床試驗(yàn)已進(jìn)行到三期。聚HPMA作為藥物載體的特點(diǎn)如下：(1)聚HPMA與藥物連接結(jié)構(gòu)是藥物靶向到預(yù)定部位釋放的重要的組成部分，根據(jù)對(duì)藥物機(jī)理的研究加上對(duì)特定組織或器官具體微環(huán)境特點(diǎn)的研究，用不同的連接結(jié)構(gòu)接上各種功能性因子；(2)合成出的多聚物具有良好的水溶性和生物相容性；(3)從機(jī)理上看，對(duì)HPMA聚合藥物輸送系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)可以改變藥物的內(nèi)化，細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸路徑，增強(qiáng)藥物的作用和靶向性。

高分子藥物載體靶向受體是近年來發(fā)展的一個(gè)具有跨時(shí)代意義的腫瘤治療手段，該技術(shù)可以降低小分子藥物的毒副作用，降低抗藥性，提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)揮更大靶向效果，其選擇性到達(dá)惡性腫瘤特定部位，并在該部位發(fā)揮藥物的靶向作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種具有智能釋放藥物的靶向抗腫瘤活性的藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，是將葉酸(半乳糖)、藤黃酸通過共價(jià)鍵連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)上而形成的高分子共聚物，屬于高分子化合物。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示：

式中，x＝5～10mol％，y＝5～10mol％，z＝80～90％mol％，Mn＝2.2×10⁴,Mw/Mn＝1.45。

一種所述藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的制備方法，步驟如下：

1)首先以D-半乳糖制備為原料，制備半乳糖衍生物C；

2)再將藤黃酸乙二酰胺與甲基丙烯酰反應(yīng)制備藤黃酸衍生物D；

3)最后半乳糖衍生物C、藤黃酸衍生物D和HPMA縮合為藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。

所述的制備方法，步驟1)以D-半乳糖制備為原料，制備半乳糖衍生物C，具體步驟如下：

1.1)取D-半乳糖的溶解到丙酮中，加入濃硫酸，室溫?cái)嚢柽^夜，溶液變?yōu)榱咙S色；再加入碳酸鉀溶液，析出大量白色固體，抽濾，蒸出濾液中的丙酮，剩余的濾液用氯仿萃取，再用蒸餾水洗滌氯仿，加入無水硫酸鈉干燥，蒸出氯仿，真空干燥得無色透明的油狀物化合物A；

1.2)取化合物A溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺得混合液I，于冰浴中降溫到0℃左右；將甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗緩慢滴加到混合液I中，滴完后再反應(yīng)3h，抽濾掉生產(chǎn)的沉淀，濾液蒸干，加入正己烷，有少量的不溶物，除去后，蒸除正己烷，制得化合物B；

1.3)取化合物B于圓底燒瓶中，加入三氟乙酸-水的混合物，在室溫下攪拌15分鐘，加入乙醇，抽濾出去溶劑，得淡黃色固體，用乙醇重結(jié)晶，得白色固體即半乳糖衍生物C。

所述的制備方法，步驟1.3)中三氟乙酸-水的混合物中三氟乙酸和水按體積比為9:1進(jìn)行配置。