[發明專利]一種藤黃酸?半乳糖?HPMA高分子共聚物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710078680.2
• 申請日: 2017-02-14
• 公開（公告）號: CN106822909A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 陳燁;劉舉;王洋;丁實;李勝男;周子筠
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: A61K47/58
• 分類號: A61K47/58;A61K31/352;C08F220/58;C08F220/28;C08F222/38;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 胡洋

1.一種藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，其特征在于，其結構式如(I)所示：

式中，x＝5～10mol％，y＝5～10mol％，z＝80～90％mol％，Mn＝2.2×10⁴,Mw/Mn＝1.45。

2.一種如權利要求1所述藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的制備方法，其特征在于步驟如下：1)首先以D-半乳糖制備為原料，制備半乳糖衍生物C；2)再將藤黃酸乙二酰胺與甲基丙烯酰反應制備藤黃酸衍生物D；3)最后半乳糖衍生物C、藤黃酸衍生物D和HPMA縮合為藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)以D-半乳糖制備為原料，制備半乳糖衍生物C，具體步驟如下：

1.1)取D-半乳糖的溶解到丙酮中，加入濃硫酸，室溫攪拌過夜，溶液變為亮黃色；再加入碳酸鉀溶液，析出大量白色固體，抽濾，蒸出濾液中的丙酮，剩余的濾液用氯仿萃取，再用蒸餾水洗滌氯仿，加入無水硫酸鈉干燥，蒸出氯仿，真空干燥得無色透明的油狀物化合物A；

1.2)取化合物A溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺得混合液I，于冰浴中降溫到0℃左右；將甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗緩慢滴加到混合液I中，滴完后再反應3h，抽濾掉生產的沉淀，濾液蒸干，加入正己烷，有少量的不溶物，除去后，蒸除正己烷，制得化合物B；

1.3)取化合物B于圓底燒瓶中，加入三氟乙酸-水的混合物，在室溫下攪拌15分鐘，加入乙醇，抽濾出去溶劑，得淡黃色固體，用乙醇重結晶，得白色固體即半乳糖衍生物C。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1.3)中三氟乙酸-水的混合物中三氟乙酸和水按體積比為9:1進行配置。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)將藤黃酸乙二酰胺與甲基丙烯酰反應制備藤黃酸衍生物D，具體步驟如下：取藤黃酸乙二酰胺溶解到二氯甲烷中，加入三乙胺的混合液Ⅱ，于冰浴中降溫到0℃左右；將甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗緩慢滴加到上述混合液Ⅱ中，滴完后反應4h；再將反應液倒入碳酸鉀溶液中，分出二氯甲烷層，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50mL，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相分別用10％碳酸鉀溶液、水洗滌兩次，加入無水硫酸鈉干燥，蒸出二氯甲烷，真空干燥,硅膠柱層析得黃色固體化合物即藤黃酸衍生物D。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)半乳糖衍生物C、藤黃酸衍生物D和HPMA縮合為藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，具體步驟如下：稱取HPMA加入到Shleck瓶中，用DMSO加熱溶解，再加入丙酮、半乳糖衍生物C和藤黃酸衍生物D攪拌直至溶解，待冷卻至室溫，加入偶氮二異丁腈，抽真空充氮氣循環3次，密封后保持溫度55℃反應24小時；用丙酮和乙醚的混合液沉淀，過濾后用無水甲醇溶解沉淀，用分子量為3000的超濾濃縮離心管進行離心，除去小分子，得到聚合物。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，丙酮和乙醚的混合液按體積比＝4:6的比例進行配置。

8.如權利要求1-7所述的藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物在治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述藥物為含有藤黃酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的藥學上可接受的載體或賦形劑的制劑。

10.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述腫瘤疾病包括肝癌、肺癌、結腸癌。