[發明專利]一種重組抗TNF-α全人源單克隆抗體制劑

有效

• 申請號: 201710077091.2
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN107619442B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 郭亞軍;寇庚;錢衛珠;郭懷祖;徐進
• 申請（專利權）人: 泰州邁博太科藥業有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K39/395;A61K47/26;A61P29/00;A61P19/08;A61P17/06
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本發明公開了一種用于該新型重組抗TNF?α全人源單克隆抗體的穩定制劑。本發明提供了一種新型抗TNF?α抗體，其輕鏈具有SEQ ID NO：1所述氨基酸序列，及重鏈具有SEQ ID NO：3所述氨基酸序列。本發明還包含水藥物制劑，包括存在于緩沖液中的治療有效劑量的抗體，所述藥物制劑增強了抗體藥物制劑的穩定性。

本申請是申請號為“201610554636X”，發明名稱為“一種重組抗TNF-α全人源單克隆抗體制劑”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，更具體地，本發明公開了一種重組抗TNF-α全人源單克隆抗體的制劑配方。

背景技術

腫瘤壞死因子(TNF-α)是由多種類型的細胞產生的細胞因子，包括單核細胞和巨噬細胞，最初是根據它們誘導某些小鼠腫瘤壞死的能力鑒定的(參見Old，L.(1985)Science230:630-632)。隨后，證實了與惡病質相關的被稱為惡病蛋白的因子是與TNF-α相同的分子。已證實了TNF-α與介導休克相關，與多種其他人類疾病和失調的病理生理學相關，包括膿毒癥，感染，自身免疫性疾病，移植排斥和移植物抗宿主病等。

TNF-α是一種重要的炎癥細胞因子，在正常的免疫功能和引起炎癥過程的級聯反應中起重要的作用。在類風濕關節炎病人關節滑液中，TNF-α和其他炎癥因子大量表達。TNF-α作為關鍵炎癥因子，在炎癥過程級聯反應中的作用及在類風濕關節炎中可能的機制包括：(1)誘導IL-1，IL-6，IL-8，TGF，GM-CSF等其它炎癥因子的合成；(2)刺激前列腺素E2和白三烯B4等炎癥介質的產生；(3)通過上調E-選擇素、血管細胞黏附分子及細胞內黏附分子活化白細胞并協助其向炎癥部位滲出；(4)刺激中性粒細胞和纖維原細胞產生膠原酶和基質金屬蛋白酶。另外，TNF-α還可誘導細胞凋亡及產生急性相反應。因此阻斷TNF-α的生成和作用，與阻斷其他細胞因子(如IL-1)相比，更能全面、有效地抑制類風濕關節炎的發展。

TNF-α抑制劑是目前治療類風濕關節炎最有效的治療手段，起效快，療效確切，尤其是抗TNF-α單抗。但最初制備獲得的是鼠源抗TNF-α單克隆抗體，用于類風濕關節炎中和TNF-α的治療。但研究發現鼠源單抗作為治療藥物存在許多缺陷，鼠源單抗用于人體具有強烈的免疫原性，體內消除快，半衰期短，導致臨床療效有限，副作用大。人源化單抗技術部分克服了抗TNF-α鼠源單抗的缺陷。其中人鼠全人源抗TNF-α單抗(Infliximab，)利用基因工程上游構建技術制備獲得，其可變區仍取自鼠源TNF-α單抗，保留了與腫瘤壞死因子可溶性片段和跨膜區結合的特異性和親和力(Ka＝1010M-1)，恒定區為人IgG1的恒定區所取代，體內半衰期大大延長。

Infliximab是一種特異性阻斷TNF-α的人鼠嵌合型單克隆抗體，其通過與可溶和跨膜形式TNF-α高親和力的結合，中和TNF-α的生物學活性，阻斷TNF-α與其受體的結合。同時Infliximab通過抗體依賴的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用進一步殺死表達TNF-α的細胞。但Infliximab不中和與TNF-α共用相同受體的細胞因子TNFβ(又稱為淋巴毒素)的作用。

是Infliximab的商品名，其產品為靜脈輸注用無菌、白色、凍干粉針，每瓶含Infliximab 100毫克、蔗糖500毫克、聚山梨酯80 0.5毫克、磷酸二氫鈉2.2毫克和磷酸氫二鈉6.1毫克，不含防腐劑。使用前用10毫升USP無菌注射用水溶解，pH7.2，再用生理鹽水稀釋后靜脈滴注。

抗體、與其他蛋白質治療劑一樣都是復雜的分子，并且由于在哺乳動物特別是人類中的治療有效劑量，通常不得在藥物制劑中使用大量的抗體。蛋白質治療劑的液體制劑應當保留蛋白質治療劑的完整生物活性并保護蛋白質治療劑的官能團在生產和貯存期限免于降解，蛋白質的降解途徑可以涉及化學不穩定性或物理不穩定性。