[發明專利]艾司西酞普蘭工藝雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201710072535.3
• 申請日: 2017-02-10
• 公開（公告）號: CN106928094A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 馬翔;趙國磊;趙云萍
• 申請（專利權）人: 萬全萬特制藥（廈門）有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/59
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本申請屬于醫藥技術領域。

背景技術

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體,它是一種眾所周知的抗抑郁藥，它是目前選擇性最強的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑類的抗抑郁藥物，對血清胺轉運體具有很強的親和力，它是其上市產品主要是草酸艾司西酞普蘭，2002年3月首次在瑞士等歐美國家上市，于8月份獲得FDA批準，商品名是Lexapro，用于重癥抑郁的治療和抑郁的維持治療。

在合成過程中所產生的工藝雜質和降解雜質對藥物合成工藝的優化及質量控制研究都非常重要，所以對藥物雜質研究非常必要。

本申請所涉及的就是在艾司西酞普蘭工藝開發中，非常容易的出現的雜質，結構如下：

。

發明內容

本申請具體涉及一種艾司西酞普蘭工藝雜質的制備方法，通過5-氰基苯酞水解后與N-甲基-N-甲氧基胺形成weinreb酰胺，再與N,N-二甲氨基氯丙烷的格式試劑反應得到艾司西酞普蘭工藝雜質，

。

4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯腈(式III)與酰化試劑及酸反應得到式II所述產物，所用溶劑涉及乙腈、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環，但不局限于此；反應所用酰化試劑涉及乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯，但不局限與此；反應所采用的酸涉及硫酸、草酸、甲酸，但不局限與此。

中間體（式II）經過堿性水解得到艾司西酞普蘭工藝雜質（式I），該步所用溶劑涉及水、乙腈、甲醇、乙醇、二氧六環、四氫呋喃、異丙醇其中一種或幾種溶劑混合使用；所用堿涉及NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、叔丁醇鉀，但不局限于此。

4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯腈(式III)與酰化試劑及酸反應得到式II所述產物步驟中，所采用溫度為0-50℃；所采用酰化試劑與4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯腈(式III)的摩爾比為1:1-10:1；所采用酸與4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯腈(式III)的摩爾比為0.5:1-5:1。

中間體（式II）水解反應中所用溫度為0-80℃；所采用的堿與中間體（式II）的摩爾比為1:1-10:1。

本申請具有合成方法簡便，反應條件溫和，收率高的特點。本申請提供的制備方法可以為艾司西酞普蘭工藝雜質（式I）提供標準對照品。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本申請作進一步的說明，但本申請的保護范圍并不局限于此：

實施例1

a.將10.0 g(0.029mol)4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯腈(式III)投入250mL三口瓶中，加入100mL乙腈溶解攪拌，室溫下向反應體系中滴加乙酸酐14.9g(0.146mol)，室溫攪拌12h，再向反應體系中滴加濃硫酸5.7g（0.058mol），室溫攪拌5h，反應完全后旋蒸濃縮，加水稀釋，用2N的氫氧化鈉溶液中和再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后旋干得到淡黃色油狀物（式II）產物9.6g ，收率90%。

b.將中間體（式II）9.0g（0.025mol）投入250mL三口瓶中，加入乙醇100mL攪拌溶解，再依次加入30mL H2O，LiOH1.8g（0.075mol），室溫攪拌5h，反應完全后，旋蒸濃縮，加水稀釋，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后旋干后，經硅膠柱純化得到6.8g類白色固體（式I），收率85%。

實施例2

a.將10.0 g(0.029mol) 4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯腈(式III)投入250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃溶解攪拌，室溫下向反應體系中滴加乙酰氯3.4g(0.043mol)，繼續攪拌3h，再向反應體系中加入草酸13.0g（0.145mol），升溫至50℃攪拌8h，反應完全后旋蒸濃縮，加水稀釋，用2N的氫氧化鈉溶液中和后，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后旋干得到淡黃色油狀物（式II）產物8.8g ，收率82%。

b.將中間體（式II）8.0g（0.022mol）投入250mL三口瓶中，加入二氧六環100mL室溫攪拌溶解，再依次加入40ml 水，NaOH 0.9g（0.023mol），室溫攪拌12h，反應完全后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后旋干后，經硅膠柱純化得到5.3g類白色固體（式I），收率78%。

實施例3