[發(fā)明專利]用于評(píng)價(jià)基于蛋白質(zhì)的制劑的穩(wěn)定性的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710072245.9
• 申請(qǐng)日: 2017-02-10
• 公開（公告）號(hào): CN107063940B
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·舍沃勒奧;J-B·哈默爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貝克頓迪金森法國公司
• 主分類號(hào): G01N13/02
• 分類號(hào): G01N13/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 譚瑋

本發(fā)明涉及用于評(píng)價(jià)基于蛋白質(zhì)的制劑相對(duì)于潤滑容器的潤滑劑的穩(wěn)定性的方法，所述基于蛋白質(zhì)的制劑包含蛋白質(zhì)、肽和/或蛋白質(zhì)衍生物和緩沖劑，其中預(yù)期要將所述制劑儲(chǔ)存所述容器中，所述方法包括：a)評(píng)價(jià)所述緩沖劑與所述潤滑劑之間界面張力隨時(shí)間的減小；b)評(píng)價(jià)所述基于蛋白質(zhì)的制劑與所述潤滑劑之間的界面張力隨時(shí)間的減小；c)通過比較步驟b)中評(píng)價(jià)的減小與步驟a)中評(píng)價(jià)的減小來鑒定與所述潤滑劑發(fā)生相互作用的所述基于蛋白質(zhì)的制劑的至少一種組分。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于評(píng)價(jià)基于蛋白質(zhì)的制劑相對(duì)于潤滑容器的潤滑劑的穩(wěn)定性的方法，其中所述制劑預(yù)期被儲(chǔ)存在所述容器中。本發(fā)明還涉及使基于蛋白質(zhì)的制劑適應(yīng)潤滑容器的潤滑劑的方法和選擇適應(yīng)潤滑預(yù)期儲(chǔ)存基于蛋白質(zhì)的制劑的容器的潤滑劑的方法，以便改善所述制劑相對(duì)于所述潤滑劑的穩(wěn)定性。

背景技術(shù)

預(yù)裝填的注射裝置是將藥物或疫苗遞送給患者的常見的容器，并且包括注射器、藥筒和自動(dòng)注射器。它們通常包括滑動(dòng)接合(gliding engagement)進(jìn)入容器的密封塞，所述容器中填充有藥物組合物，以便給從業(yè)醫(yī)師提供隨時(shí)可用的注射裝置。

當(dāng)與恰好在注射前使用小瓶儲(chǔ)存的藥物組合物填充的空注射裝置比較時(shí)，預(yù)裝填注射裝置的應(yīng)用產(chǎn)生了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。特別地，因?yàn)橄拗圃谧⑸淝爸苽洌灶A(yù)裝填的注射裝置提供給藥誤差的減小、最小化的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)于從業(yè)醫(yī)師使用的增強(qiáng)的便利性。此外，這類預(yù)裝填的容器促進(jìn)并且簡化了患者的自我給藥，從而能夠降低治療成本并且增加患者的依從性。最終，預(yù)裝填的注射裝置減少了有價(jià)值的藥物組合物的損耗，這種情況通常在將藥物組合物從小瓶轉(zhuǎn)至無預(yù)裝填注射裝置時(shí)發(fā)生。這對(duì)于指定的制造批次藥物產(chǎn)品而言產(chǎn)生了更大數(shù)量的可能的注射劑，由此降低了購買和供應(yīng)鏈的成本。

然而，連同這些改善，藥物組合物在預(yù)裝填注射裝置中的商業(yè)化賦予其自身挑戰(zhàn)的集合，特別是在敏感性生物制品的情況中。實(shí)際上，生物制品例如細(xì)胞因子、單克隆抗體、基于核酸的產(chǎn)品和疫苗是高度復(fù)雜的分子，并且經(jīng)歷可能影響療法效能和患者安全性的各種降解途徑。

例如，在預(yù)裝填注射器的情況中，例如鎢、基于硅酮的潤滑劑和粘著劑這樣的組分均被鑒定為對(duì)于生物制品的不相容性的潛在來源。潤滑劑通常且更具體地是硅油已經(jīng)收到制劑科學(xué)家的增加的關(guān)注，以便理解其與蛋白質(zhì)和疫苗的相容性。醫(yī)用級(jí)硅油例如聚-(二甲基硅氧烷)(PDMS)因其潤滑劑特性而常用于注射裝置：它們確保在將藥物組合物注射給患者的過程中塞子至始至終在注射裝置套筒上有效滑動(dòng)。然而，已經(jīng)報(bào)道，硅油牽涉治療性蛋白質(zhì)降解，例如在包括疫苗的藥物制劑中形成顆粒。這些顆粒通常包含帶有輔助劑和/或硅油的聚集的蛋白質(zhì)。

除蛋白質(zhì)活性明顯缺失外，不期望的臨床作用和安全性擔(dān)憂因這類聚集的蛋白質(zhì)的胃腸外施用產(chǎn)生。此外，聚集水平甚至在極低百分比，例如1％也可能產(chǎn)生關(guān)于目前最佳實(shí)踐和管理所不接受的藥物組合物。然而，當(dāng)儲(chǔ)存于潤滑容器中時(shí)，基于蛋白質(zhì)的制劑的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)可能是困難和耗時(shí)的。此外，使基于蛋白質(zhì)的制劑適應(yīng)這類容器通常是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的且在產(chǎn)品研發(fā)的后期進(jìn)行。一些基于蛋白質(zhì)的藥物組合物由此可能到達(dá)了研發(fā)的更后期階段，然后在儲(chǔ)存于注射裝置時(shí)鑒定了主要穩(wěn)定性問題。這可能導(dǎo)致昂貴的再配制步驟且對(duì)于患者而言無法獲得珍貴的藥物組合物。

最終，當(dāng)?shù)玫綆追N潤滑劑時(shí)，無法得到選擇針對(duì)指定基于蛋白質(zhì)的組合物的最適合的潤滑劑的快速方法。耗時(shí)的穩(wěn)定性研究由此必須由醫(yī)療公司針對(duì)不同的注射裝置和潤滑劑組成進(jìn)行，而沒有任何最富有希望的解決方案的候選清單的可能性。

作為結(jié)果，對(duì)于快速和有效的方法存在強(qiáng)烈需求，所述方法用于評(píng)價(jià)基于蛋白質(zhì)的制劑相對(duì)于潤滑容器的潤滑劑的穩(wěn)定性，其中所述制劑預(yù)期被儲(chǔ)存在所述容器中。此外，對(duì)于可靠的方法存在需求，所述方法用于指導(dǎo)預(yù)期儲(chǔ)存于潤滑容器中的基于蛋白質(zhì)的制劑的配制。最終，選擇用于預(yù)期儲(chǔ)存基于蛋白質(zhì)的制劑的容器的最適合的潤滑劑的方法也是期望的。

發(fā)明概述