[發明專利]5?氯?6?（氯甲基）?2,4?（1H,3H）?嘧啶二酮的制備方法

在審

• 申請號: 201710068339.9
• 申請日: 2017-02-08
• 公開（公告）號: CN107118164A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 陳功;謝素瓊;宋雪
• 申請（專利權）人: 卡硼瑞（北京）科技有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，具體涉及一種藥物前體5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制備方法。

背景技術

5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮用于制備核苷尿嘧啶或其鹽類似物替吡嘧啶鹽酸鹽(TPI)的重要的合成前體，其結構如下：

日本大鵬(Tahoe Oncology)公司開發的一種新型抗代謝復方新藥物TAS-102片劑，FDA批準上市。它是一種由抗腫瘤核苷類似物三氟胸苷(曲氟尿苷，Trifluridine，簡稱FID)和胸苷磷酸化酶抑制劑替吡嘧啶(Tipiracil，替吡嘧啶鹽酸鹽，簡稱TPI)組成的復方藥物，用于化療及生物療法不再響應的難治性轉移結直腸癌患者的治療。TAS-102是細胞毒素FTD和TPI的組合復方新藥，TPI是FTD降解酶胸苷磷酸化酶的抑制劑，可阻止FTD口服后分解，TS102對于治療不可切除的晚期復發性結直腸癌患者，意義重大，TPI是構成一種新型抗代謝復方新藥物TAS-102的重要組分。

5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(CAS：73742-45-7)簡稱CCMU，是構成TPI結構單元片段，文獻報道CCMU是合成TPI唯一的關鍵性前體，直接合成TPI(替吡嘧啶鹽酸鹽：5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-尿嘧啶鹽酸鹽)。專利WO9630346等公開文獻報道的制備方法如下：

因此，符合技術規格要求的CCMU及其制備方法，是決定TPI產品質量和成本的關鍵性因素。

涉及CCMU制備方法的相關報道，有很多公開文獻。如Thomas I Kalman，Li Lai等 (Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids，2005，24(5-7)：367-373)；Corelli，Federico等(Farmaco，2004，59(12)：987-992)，McNally，Virginia A.等(Journal of Pharmacy and Pharmacology，2007，59(4)：537-547)，Sun，lingyi等(European Journal of Medicinal Chemistry，2013，70：400-410)，Yano，Shingo等(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2004，12(13)：3431-3441)，Murray，Paul E.等(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2002，10(3)：525-530)，Cole，Christian等(Journal of Medicinal Chemistry，2003，46(2)：207-209)，Jansa，Petr等(Collection of Czech.Chem.Communications，2011：76(9)，1121-1131)，以及專利WO9630346等眾多文獻報道CCMU合成路線如下：

這些文獻報道CCMU制備都是以6-甲基尿嘧啶(化合物A₀)為原料，通過氧化、還原、6位氯化和5位氯代等步驟合成出CCMU，其總收率僅為18％。反應過程中，化合物A₂和A₃，在大多數有機溶劑溶解性極低，產品純化精制工藝復雜，質量穩定性差，且CCMU的制備成本會成倍增加(成本達十幾萬元/公斤)，進一步影響TPI產品質量和成本。因此，這一工藝路線存在影響成品質量和生產成本的缺陷。袁金橋等在專利CN105906573A申請中，提出CCMU合成新路線如下：

與WO9630346等相比，CN105906573A以6-甲基尿嘧啶A₀為原料，試圖通過碘代、還原、脫碘得到化合物A₃，A3總收率達33％，再通過類似WO9630346方法，合成出CCMU，其中采用了價格較貴碘化試劑碘化鉀和碘酸鉀，選擇對水敏感的有機金屬試劑正丁基鋰作為脫碘試劑，反應過程需要在無水無氧和極低溫度(-80℃以下)極苛刻工況條件完成，盡管過程中中間體溶解性有所改善，合成路線有新意，但這一路線有6步反應步驟，從提高成品質量和降低制造成本的角度來講，這一合成路線存在技術優勢不顯著的缺陷。孫平等在專利CN104945384A申請中提出改進CCMU合成路線如下：