[發(fā)明專利]一種2?叔丁基?7?甲基?5?氧雜?2,8?二氮雜螺烷?[3,5]壬烷?2,7?二羧酸的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710068218.4
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN106831818A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐學(xué)芹;周強(qiáng);于凌波;安自強(qiáng);劉月領(lǐng);何燕平;焦家盛;王瑞琪;吳艷;徐富軍;馬汝建
• 申請（專利權(quán)）人: 上海合全藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D498/10
• 分類號: C07D498/10
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成方法。

背景技術(shù)

2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前關(guān)于2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成還沒有文獻(xiàn)報道，類似文獻(xiàn)反應(yīng)存在一定的危險性且路線長，收率較低。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的制備方法，包括以下步驟，本發(fā)明分四步，第一步，化合物1與正丁基鋰和氯甲酸芐酯(CbzCl)在四氫呋喃(THF)中反應(yīng)得到化合物2，第二步，化合物2與氯磷酸二苯酯和六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)反應(yīng)得到化合物3，第三步，化合物3在CO存在下，經(jīng)醋酸鈀[Pd(OAc)₂]和三苯基膦的作用，插羰得到化合物4，第四步，化合物4在氫氣和鈀碳的作用下，再次氫化還原得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物5，反應(yīng)式如下：

所述反應(yīng)中，第一步反應(yīng)溫度為-78℃到-50℃，反應(yīng)時間3-6小時；第二步反應(yīng)溫度為-78℃到-60℃，反應(yīng)時間3-6小時；第三步反應(yīng)需加入甲醇和三乙胺混合溶劑，反應(yīng)溫度在45-65℃，反應(yīng)16-24小時，一氧化碳壓力為15-35psi；第四步反應(yīng)溫度在35-55℃，反應(yīng)3-5天，氫氣壓力為35-55psi。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種合成2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的方法，整條路線中除第2、3步使用了柱層析純化，其他步驟都使用了重結(jié)晶或倒酸堿的純化方法，大大節(jié)省了純化時間與消耗，總體而言，該方法路線短，收率可高達(dá)16.9％，反應(yīng)易于放大，操作方便，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

具體實施方式

本發(fā)明反應(yīng)式如下：

實施例1：a、將化合物1(430g，1.77mol)溶解于3L的四氫呋喃中，在氮氣的保護(hù)下，控制反應(yīng)溫度在-78℃到-50℃，滴加正丁基鋰(125g，1.95mol)。滴加結(jié)束后，維持反應(yīng)溫度，繼續(xù)攪拌1-2小時。將氯甲酸芐酯(322.8g，1.86mol)溶解在1L的四氫呋喃中，控制反應(yīng)溫度在-78℃到-50℃，滴加到反應(yīng)溶液中。滴加結(jié)束后，維持反應(yīng)溫度，繼續(xù)攪拌2-4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液(5L)中，用乙酸乙酯(3L x 3)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)叔丁級甲基醚(1L)重結(jié)晶。固體經(jīng)過濾干燥得到白色固體的化合物2(600g)，收率90％。

b、將化合物2(185g，0.49mol)溶解于四氫呋喃(700mL)中，在氮氣保護(hù)下，控制反應(yīng)溫度在-78℃到-60℃，滴加到六甲基二硅基胺基鉀(147g，0.74mol)的四氫呋喃(1L)溶液中。攪拌1-2小時后，在相同的溫度下，滴加氯磷酸二苯酯(209.8g，0.74mol)的四氫呋喃(300mL)溶液。滴加結(jié)束后，控制相同的反應(yīng)溫度，繼續(xù)反應(yīng)2-4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液(1.5L)中。然后加入叔丁基甲基醚(1L)和質(zhì)量百分濃度10％NaOH水溶液(800mL)。將有機(jī)相經(jīng)分液器分離出來，用飽和食鹽水(1L)洗滌后，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1，5/1)純化得到黃色油狀的化合物3(268g)，收率89％。