[發(fā)明專利]多位點(diǎn)組合修飾的內(nèi)嗎啡肽類似物及其合成和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710067056.2
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN106967151B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王銳;王媛;劉鑫;趙龍
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號: C07K5/02
• 分類號: C07K5/02;C07K1/02;C07K1/06;A61K38/07;A61P25/04
• 代理公司: 甘肅省知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)中心 62100
• 代理人: 郭海

本發(fā)明提供了一類酪氨酸或2,6?二甲基酪氨酸，N?甲基?D型丙氨酸和α?烯基?β?氨基酸分別在第1、2、4位氨基酸修飾的內(nèi)嗎啡肽類似物及其合成方法，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。該內(nèi)嗎啡肽類似物是將內(nèi)嗎啡肽（EM1和EM2）的第1位氨基酸由酪氨酸或2,6?二甲基酪氨酸替代，第2位氨基酸由N?甲基?D型丙氨酸替代，第4位氨基酸分別由苯基或2?呋喃基取代的α?烯基?β?氨基酸替換得到，命名為MEL?N16系列；放射配體受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，離體器官生物檢定，離體酶解穩(wěn)定性和溫浴甩尾鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明合成的內(nèi)嗎啡肽類似物較內(nèi)嗎啡肽母體具有更高的親和力、高酶解穩(wěn)定性和高鎮(zhèn)痛活性，在制備鎮(zhèn)痛藥物方面具有很好的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類使用多位點(diǎn)組合修飾的內(nèi)嗎啡肽（包括內(nèi)嗎啡肽-1和內(nèi)嗎啡肽-2）類似物及其合成方法，尤其涉及一種酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸，N-甲基-D型丙氨酸和非天然α-烯基-β-氨基酸共同修飾的內(nèi)嗎啡肽類似物及其合成方法，本發(fā)明同時還涉及該內(nèi)嗎啡肽類似物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著現(xiàn)代社會人們生活、工作壓力的不斷增大和老年社會的到來，疼痛遍及范圍不斷擴(kuò)大，如何對其進(jìn)行藥物治療已成為重大的公共衛(wèi)生課題。阿片類藥物用于疼痛的治療已經(jīng)有數(shù)千年的歷史，其主要通過與大量分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ, δ和κ三種經(jīng)典阿片受體相互結(jié)合而發(fā)揮生理作用，時至今日仍然在臨床中廣泛應(yīng)用，但傳統(tǒng)的阿片藥物（如嗎啡）在長期使用后會產(chǎn)生耐受、依賴、呼吸抑制以及影響胃腸運(yùn)動等副作用，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。

內(nèi)嗎啡肽是人體內(nèi)廣泛存在的一類內(nèi)源性阿片類多肽物質(zhì)，包括內(nèi)嗎啡肽-1（Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂，EM-1）和內(nèi)嗎啡肽-2（Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂，EM-2），其可通過與μ阿片受體結(jié)合，參與包括痛覺、呼吸、心血管、胃腸、內(nèi)分泌、行為等諸多功能的調(diào)節(jié)，但其主要作用體現(xiàn)在鎮(zhèn)痛方面（Nature. 1997, 386, 499），且不會誘發(fā)耐受、呼吸抑制和血壓下降等常見的副作用，被認(rèn)為是一種有極大應(yīng)用潛力的鎮(zhèn)痛候選藥。然而，由于人體內(nèi)同時存在大量的蛋白水解酶，內(nèi)嗎啡肽在人體內(nèi)會被迅速降解，大大縮短了藥物作用的半衰期。鑒于此，大量化學(xué)修飾的方法被應(yīng)用于阿片肽的改造優(yōu)化中，以期能提高它們的生物利用度，從而發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛作用。另外，非天然氨基酸砌塊在研究多肽藥物構(gòu)效關(guān)系方面有非常重要的作用，通過引入非天然氨基酸代替原有的天然結(jié)構(gòu)，修飾關(guān)鍵酶切位點(diǎn)，能夠有助于延長藥物作用時間，提高生物利用度。近年來大量研究顯示，多肽藥物通過多位點(diǎn)修飾后能夠?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)和生理活性產(chǎn)生顯著影響（Expert Opin. Ther. Patents 2012，22，1；Medicinal Research Reviews，2012，32，536）。因此，通過化學(xué)組合修飾內(nèi)嗎啡肽提高其作用效果和作用時間，以獲得一系列神經(jīng)肽受體的高效配體成為近年來鎮(zhèn)痛藥物研究的方向。

申請?zhí)枮?01210426909.4的中國發(fā)明專利公開了一種多位點(diǎn)修飾的內(nèi)嗎啡肽-1類似物，其是將內(nèi)嗎啡肽-1的第1位氨基酸由酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸替代，第2位氨基酸由脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸替代，第4位氨基酸分別由苯基或2-呋喃基取代的α-烯基-β-氨基酸替代得到。但內(nèi)嗎啡肽第2位的脯氨酸是主要的酶切位點(diǎn)，該內(nèi)嗎啡肽-1類似物制備成鎮(zhèn)痛藥物依然存在作用時間短的問題，且從工業(yè)生產(chǎn)角度而言，（S/R）β-脯氨酸價格昂貴，生產(chǎn)成本較高。基于此，申請?zhí)枮?0111089179.9的中國發(fā)明專利“內(nèi)嗎啡肽-1類似物及其合成和在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用”提供了一種內(nèi)嗎啡肽-1第2位氨基酸由D-型丙氨酸替代的內(nèi)嗎啡肽-1類似物，可顯著延長藥物作用時間，但其μ阿片受體的親和力較弱，鎮(zhèn)痛作用不夠顯著。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類多位點(diǎn)組合修飾的內(nèi)嗎啡肽（EM-1和EM-2）類似物。