[發明專利]多位點組合修飾的內嗎啡肽類似物及其合成和應用有效
| 申請號： | 201710067056.2 | 申請日： | 2017-02-07 |
| 公開（公告）號： | CN106967151B | 公開（公告）日： | 2020-08-11 |
| 發明（設計）人： | 王銳;王媛;劉鑫;趙龍 | 申請（專利權）人： | 蘭州大學 |
| 主分類號： | C07K5/02 | 分類號： | C07K5/02;C07K1/02;C07K1/06;A61K38/07;A61P25/04 |
| 代理公司： | 甘肅省知識產權事務中心 62100 | 代理人： | 郭海 |
| 地址： | 730000 甘肅*** | 國省代碼： | 甘肅;62 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 多位點 組合 修飾 嗎啡 類似物 及其 合成 應用 | ||
1.一類多位點組合修飾的內嗎啡肽類似物，其結構通式為：
或
其中，
2.根據權利要求1所述的多位點組合修飾的內嗎啡肽類似物的合成方法，包括以下步驟：
（1）N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成
將N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸溶于無水處理的二氯甲烷，于 0-5℃下依次加入N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸摩爾量4.5-5倍量的N,N-二異丙基乙基胺，1.6-1.8倍量的1-羥基苯并三唑，1.6-1.8倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亞胺，攪拌使其充分溶解后加入N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸摩爾量1.6-1.8倍的氨水，室溫反應16-18h后洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到白色固體產物N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸酰胺；
（2）α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽的合成
將化合物N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸酰胺溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液中，室溫反應2.5-3h后，減壓蒸餾，得到白色固體產物α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽；
（3）N-叔丁氧羰基-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成
將N-叔丁氧羰基-色氨酸/苯丙氨酸溶于無水處理的二氯甲烷，于0-5℃下依次加入N-叔丁氧羰基-色氨酸/苯丙氨酸摩爾量4.5-5倍量的N,N-二異丙基乙基胺，1.6-1.8倍量的1-羥基苯并三唑，1.6-1.8倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亞胺，攪拌使其充分溶解后加入α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽的二氯甲烷溶液，室溫反應16-18h后洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到白色固體產物N-叔丁氧羰基-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺；所述α-烯基-β-氨基酸酰胺的摩爾量為N-叔丁氧羰基-色氨酸/苯丙氨酸的1.6-1.8倍；
（4）N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸-N甲基D型丙氨酸的合成
將N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸溶于無水二氯甲烷，0-5℃攪拌下依次加入N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸摩爾量4.5-5倍量的N,N-二異丙基乙基胺，1.6-1.8倍量的1-羥基苯并三唑，1.6-1.8倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亞胺，攪拌充分溶解后加入N-甲基-D型丙氨酸的飽和碳酸氫鈉溶液，室溫反應16-18h后洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到油狀液體產物N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸-N甲基D型丙氨酸；所述N甲基D型丙氨酸的摩爾量為N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸的1.6-1.8倍；
（5）色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽的合成
將N-叔丁氧羰基-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液中，室溫反應2.5-3h后，減壓蒸餾，得到白色固體產物色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽；
（6）N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸-N甲基D型丙氨酸-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成
將N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸- N甲基D型丙氨酸溶于無水二氯甲烷，于0-5℃下依次加入N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸- N甲基D型丙氨酸摩爾量4.5-5倍量的N,N-二異丙基乙基胺，1.6-1.8倍量的1-羥基苯并三唑，1.6-1.8倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亞胺，攪拌充分溶解后加入色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽的二氯甲烷溶液，室溫反應18-20h后洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到白色固體產物N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸-N甲基D型丙氨酸-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺；所述色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺三氟乙酸鹽的摩爾量為N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸-N甲基D型丙氨酸的1.6-1.8倍；
（7）酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸-N甲基D型丙氨酸-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成
將N-叔丁氧羰基-酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸- N甲基D型丙氨酸-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺溶于乙酸乙酯和鹽酸的混合溶液中，室溫反應4-5h后，調節pH=9-10，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到白色固體產物酪氨酸/2,6-二甲基酪氨酸- N甲基D型丙氨酸-色氨酸/苯丙氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺；
所述α-烯基-β-氨基酸為3-氨基-2-甲烯基-3苯基丙酸或3-氨基-2-甲烯基-3-（2-呋喃）丙酸。
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