[發(fā)明專利]一種金屬蛋白酶抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710066994.0
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN106928096A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊守寧;王萌;蒲帥天;楊嬅嬿
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司41107
• 代理人: 于兆惠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種金屬蛋白酶抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法。

背景技術(shù)

異羥肟酸是一種優(yōu)良的金屬螯合基團(tuán)。因此，眾多的金屬蛋白酶抑制劑如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、肽脫甲?；敢种苿┑染援惲u肟酸作為靶向金屬蛋白酶中金屬離子的靶向基團(tuán)。

以異羥肟酸作為金屬螯合基團(tuán)的金屬蛋白酶抑制劑

化合物A (R)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-(4-甲氧基芐基羥胺)-丁二酸和化合物B (R)-2-正丁基-4-(4-甲氧基芐基羥胺)-丁二酸是肽脫甲酰基酶抑制劑中最為關(guān)鍵的合成砌塊，存在于多個系列的肽脫甲?；敢种苿┲小avies, S.J.等人（Bioorganic & medicinal chemistry letters13, 2709-2713 (2003)）曾對該片段做過詳細(xì)的構(gòu)效關(guān)系研究，顯示在其它砌塊相同的情況下，具有片段A和B砌塊的肽脫甲?；敢种苿┚哂凶罴训囊志钚?。

關(guān)鍵中間體A和B

以異羥肟酸為螯合基團(tuán)的A和B砌塊的合成報道較少，Pratt, L.M.等人（WO0110834）曾報道過以異丁氧基乙基為羥基保護(hù)基的異羥肟酸片段的合成，但該羥基保護(hù)基本身是混旋體，保護(hù)羥基后得到一對非對映異構(gòu)體，純化時因異構(gòu)體的去除而造成產(chǎn)物收率大幅下降，另外使用該保護(hù)基時產(chǎn)物無紫外吸收，不方便對反應(yīng)的監(jiān)控；Jun Wang等人（Org. Lett., 8, 17, 2006）報道了混旋A砌塊的合成方法，但對混旋體的拆分純化未進(jìn)行詳細(xì)研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種工藝簡單且方便控制的金屬蛋白酶抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，其特征在于具體過程為：

（1）化合物2（化合物2可以參考European Journal of Medicinal Chemistry 2009,44, 2202~2210中的方法制備）在堿性條件下與硫酸二甲酯反應(yīng)得到化合物3；

（2）化合物3在三氟醋酸或甲酸作用下選擇性水解叔丁基而保留甲酯基得到化合物4；

（3）化合物4與O-(4-甲氧基芐基)羥胺反應(yīng)引入羥基被保護(hù)的螯合基團(tuán)異羥肟酸基得到化合物5；

（4）化合物5在堿性條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物A/B；

該合成過程中的反應(yīng)方程式為：

，

其中R為環(huán)戊基或正丙基。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）的具體合成過程為：向反應(yīng)容器中加入化合物2的二氯甲烷溶液，攪拌下加入無水碳酸鉀，冰浴冷卻至0-5℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后攪拌升至室溫反應(yīng)18h，TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的氨水，攪拌2h，分液，水層以二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得到化合物3。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）的具體合成過程為：向反應(yīng)容器中加入化合物3的二氯甲烷溶液，冰浴冷卻至0-5℃，滴加三氟醋酸，滴加完畢后攪拌升至室溫反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，再用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得粗產(chǎn)物，加入甲苯并于40℃旋蒸至干得到化合物4。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（3）的具體合成過程為：在反應(yīng)容器中加入二氯甲烷、化合物4和HBTU，攪拌下加入DIEA，攪拌10min，加入芐氧基胺，攪拌12h，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完全后，加入水，攪拌10min，分液，有機(jī)相用摩爾濃度為4mol/L的稀鹽酸溶液洗滌，分液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干溶劑后過柱得到化合物5。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（4）的具體合成過程為：在反應(yīng)容器中將化合物5加入到四氫呋喃和水中，冷卻至0℃，維持此溫度滴加氫氧化鋰的水溶液，冰浴下攪拌反應(yīng)1h，自然升至室溫，攪拌2h，監(jiān)測至原料消失，旋蒸除去四氫呋喃，水相用甲丁醚萃取2次，水相用摩爾濃度為1mol/L的稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至3-4，水相以乙酸乙酯萃取兩次，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸得淺黃色油狀產(chǎn)物A/B。

本發(fā)明具有操作簡單，方便控制，成本低廉和后處理工藝簡單的優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式