[發明專利]一種金屬蛋白酶抑制劑關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201710066994.0
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN106928096A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 楊守寧;王萌;蒲帥天;楊嬅嬿
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司41107
• 代理人: 于兆惠

1.一種金屬蛋白酶抑制劑關鍵中間體的合成方法，其特征在于具體過程為：

（1）化合物2在堿性條件下與硫酸二甲酯反應得到化合物3；

（2）化合物3在三氟醋酸或甲酸作用下選擇性水解叔丁基而保留甲酯基得到化合物4；

（3）化合物4與O-(4-甲氧基芐基)羥胺反應引入羥基被保護的螯合基團異羥肟酸基得到化合物5；

（4）化合物5在堿性條件下水解得到目標產物化合物A/B；

該合成過程中的反應方程式為：

，

其中R為環戊基或正丙基。

2.根據權利要求1所述的金屬蛋白酶抑制劑關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟（1）的具體合成過程為：向反應容器中加入化合物2的二氯甲烷溶液，攪拌下加入無水碳酸鉀，冰浴冷卻至0-5℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后攪拌升至室溫反應18h，TLC監測原料反應完全，反應液中加入質量分數為5%的氨水，攪拌2h，分液，水層以二氯甲烷提取，合并有機相，以飽和食鹽水洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得到化合物3。

3.根據權利要求1所述的金屬蛋白酶抑制劑關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟（2）的具體合成過程為：向反應容器中加入化合物3的二氯甲烷溶液，冰浴冷卻至0-5℃，滴加三氟醋酸，滴加完畢后攪拌升至室溫反應5h，TLC監測原料反應完全，反應液用二氯甲烷稀釋，再用水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得粗產物，加入甲苯并于40℃旋蒸至干得到化合物4。

4.根據權利要求1所述的金屬蛋白酶抑制劑關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟（4）的具體合成過程為：在反應容器中將化合物5加入到四氫呋喃和水中，冷卻至0℃，維持此溫度滴加氫氧化鋰的水溶液，冰浴下攪拌反應1h，自然升至室溫，攪拌2h，監測至原料消失，旋蒸除去四氫呋喃，水相用甲丁醚萃取2次，水相用摩爾濃度為1mol/L的稀鹽酸溶液調節pH至3-4，水相以乙酸乙酯萃取兩次，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸得淺黃色油狀產物A/B。