[發明專利]10-羥基喜樹堿衍生物、合成方法及其應用

有效

• 申請號: 201710062516.2
• 申請日: 2017-01-25
• 公開（公告）號: CN106588946B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 劉洋
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 齊海迪

本發明涉及喜樹堿類藥物領域，具體而言，提供了一種10?羥基喜樹堿衍生物、合成方法及其應用。該10?羥基喜樹堿衍生物是10?羥基喜樹堿中10位的羥基經酯化后形成的具有酯的結構的衍生物。該衍生物的分子極性大大降低，跨生物膜的速度顯著提高，有助于提高藥物進入腫瘤細胞的速度和數量，提高藥物利用率，發揮更好的抗腫瘤效果，同時降低毒副作用。

技術領域

本發明涉及喜樹堿類藥物領域，具體而言，涉及一種10-羥基喜樹堿衍生物、合成方法及其應用。

背景技術

10-羥基喜樹堿(10-Hydroxycamptothecine,10-HCPT)是珙桐科旱蓮屬落葉植物喜樹果實與葉中提取的一種具顯著抗癌活性的喜樹堿類生物堿，也可由喜樹堿合成而得。其抗癌作用相當于喜樹堿的30倍。10-HCPT對胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔鱗癌、大腸癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌等具有明顯療效。對口腔、頸面部癌、頭頸部癌、頭頸部圓柱型腺癌及皮膚癌也有較好療效；對惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌、肺癌、急慢性粒細胞、白血病，銀屑病，及血吸蟲病引起的肝脾腫大等也具有一定的療效。10-羥基喜樹堿與其他常用的抗癌藥無交叉耐藥。

化療是腫瘤手術前后的有效療法，也是主要療法。由于10-HCPT中的羥基為極性較強的基團，因此10-HCPT極性較高，其跨生物膜速度較慢，給藥量大，對正常組織器官產生很大的毒副作用，臨床應用受到限制。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種10-羥基喜樹堿衍生物，該衍生物將喜樹堿10位的羥基替換為酯的結構，大大降低了該衍生物的分子極性，提高其跨生物膜的速度，有助于提高藥物進入腫瘤細胞的速度和數量，提高藥物利用率，發揮更好的抗腫瘤效果，同時降低毒副作用。

本發明的第二目的在于提供一種上述10-羥基喜樹堿衍生物的合成方法，該方法工藝步驟科學合理，采用該合成方法得到的10-羥基喜樹堿衍生物具有抗腫瘤效果好和毒副作用低的優點。

本發明的第三目的在于提供一種上述10-羥基喜樹堿衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的應用，所得藥物具有腫瘤治療效果好的優點。

為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種10-羥基喜樹堿衍生物，所述衍生物是10-羥基喜樹堿中10位的羥基經酯化后形成的具有酯的結構的衍生物。

作為進一步優選地技術方案，所述衍生物的結構式如下所示：

其中，R為任選取代的C1-C10的直鏈烷基或支鏈烷基，和/或，任選取代的C2-C10的烯基。

作為進一步優選地技術方案，C1-C10的直鏈烷基或支鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基中的任意一種或至少兩種的組合。

作為進一步優選地技術方案，C2-C10的烯基為乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-乙基-1-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基或1-癸烯基中的任意一種或至少兩種的組合。

作為進一步優選地技術方案，R中的C1-C10的直鏈烷基或支鏈烷基或C2-C10的烯基中，一個以上的氫獨立地被氧所取代；

優選地，R為4-羰基戊基。