[發(fā)明專利]一種以pH敏感膠束為模板的納米金殼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710060311.0
• 申請(qǐng)日: 2017-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN106943603B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 帥心濤;黃毅;徐永敏;張路;周國(guó)永;程度
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K41/00;A61K31/704;B82Y5/00;A61P35/00;C08F299/02;C08F293/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 單香杰

本發(fā)明屬于生物納米醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種以pH敏感膠束為模板的納米金殼的制備方法，具體包括如下步驟：（1）PDPA+DDAT合成；（2）PDPA的合成；（3）BA?PBLA的合成；（4）PBLA?PDPA的合成；（5）PAsp(DAB)?PDPA的合成；（6）膠束的制備；（7）納米金種子的制備；（8）納米金殼的制備。本發(fā)明制備的納米金殼的粒徑分布在40nm左右，并且比較均一，相對(duì)于現(xiàn)有的納米金殼粒徑較小，可防止治療藥物在中性條件下泄露，并且能更好的實(shí)現(xiàn)治療藥物的可控釋放。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物納米醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種以pH敏感膠束為模板的納米金殼的制備方法。

背景技術(shù)

單一治療的方法難以有效治療惡性腫瘤。例如，化療存在副作用大、靶向性差、容易產(chǎn)生耐藥性等問題，熱療存在治療持久性差等問題，組合化療和熱療充分結(jié)合他們的優(yōu)勢(shì)是一種潛在有效的途經(jīng)。因此，開發(fā)多功能的組合化療和熱療的納米藥物載體變得尤為重要。這種載體要具備以下特征：1.能有效的包載藥物，并且能靶向癌癥組織后能有效釋放；2.能作為熱療的對(duì)比劑具有有效的光熱轉(zhuǎn)換效果。納米金殼具有上述特點(diǎn)，是一種理想的材料。傳統(tǒng)的納米金殼很多以介孔硅或者PLGA等非響應(yīng)性材料作為模版，但是以介孔硅或者PLGA等非響應(yīng)性材料作為模版的納米金殼存在儲(chǔ)存泄露，在非靶點(diǎn)位置釋放或者靶點(diǎn)位置釋放過慢等缺點(diǎn)。兩親性聚合物膠束可以在體內(nèi)的特定環(huán)境下分解從而釋放藥物，可以實(shí)現(xiàn)藥物在靶點(diǎn)釋放的目的，但是，現(xiàn)有技術(shù)中公開的以兩親性聚合物膠束為模版的納米金殼的粒徑都比較大，造成在中性條件下容易泄露藥物，并且不能很好的實(shí)現(xiàn)治療藥物的可控釋放。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種以pH敏感膠束為模板的納米金殼的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：

一種以pH敏感膠束為模板的納米金殼的制備方法，包括如下步驟：(1)PDPA+DDAT合成；(2)PDPA的合成；(3)BA-PBLA的合成；(4)PBLA-PDPA的合成；(5)PAsp(DAB)-PDPA的合成；(6)膠束的制備：將聚合物PAsp(DAB)-PDPA和阿霉素按2:1～1:2的質(zhì)量比溶于甲醇中，在超聲作用下緩慢滴到中性水中，超聲混勻后，在大量的水中透析，最后用水性過濾器過濾，得到包載阿霉素的膠束溶液；(7)納米金種子的制備：向氯金酸和檸檬酸溶液中加入硼氫化鈉溶液，混勻后用220nm的水性過濾器過濾，即得納米金種子；(8)納米金殼的制備：將納米金種子加入到膠束溶液中，攪拌混勻，將pH值為7.0～8.0的氯金酸溶液加入上述溶液中，混勻加入羥胺溶液，混勻后再加入PEG5k-SH，攪拌混勻，最后用大量的水透析，濃縮即得。

優(yōu)選地，所述膠束的制備具體為：將聚合物PAsp(DAB)-PDPA和阿霉素按2:1～1:2的質(zhì)量比溶于2～5mL甲醇中，在超聲作用下緩慢滴到10～20mL中性的水中，超聲2～4min，然后在大量的水中透析6～10h，最后用450nm的水性過濾器過濾，得到包載阿霉素的膠束溶液。

優(yōu)選地，所述納米金種子的制備具體為：將100～250μL的20mM的氯金酸和檸檬酸溶液稀釋到20～30mL，在攪拌的情況下加入30～60μL的1M的硼氫化鈉溶液，攪拌混勻，然后用220nm的水性過濾器過濾。

優(yōu)選地，所述納米金殼的制備具體為：取100～500μL的納米金種子加入步驟(6)制備的膠束溶液中，攪拌4～10h，取0.5～1mL氯金酸溶液，用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到7.0～8.0，然后加入上述溶液中，攪拌10min，然后加入0.5～1mL的5％的羥胺溶液，攪拌10min，然后加入10～40mg的PEG5k-SH，攪拌24h，最后用大量的水透析4～8h，濃縮即得。

優(yōu)選地，所述PDPA+DDAT合成為：將2.19g的DBA單體，0.31g DDAT，0.01gAIBN和30ml二氧六環(huán)，通氮?dú)夤呐?0min，密封，70℃油浴鍋中反應(yīng)12h，在二氧六環(huán)中透析3天，水中透析2天，凍干，即得。