[發(fā)明專利]利福霉素S晶體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710059880.3
• 申請日: 2017-01-24
• 公開（公告）號: CN106749327B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黎鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 四川樵楓科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫;余虹

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及利福霉素S晶體及其制備方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是無定型的利福霉素S的純度較低，采用其為原料制備下游產(chǎn)品的成本高，并且還會產(chǎn)生大量有機廢棄物，會帶來巨大的環(huán)保壓力。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的方案是提供一種現(xiàn)有技術(shù)未見報道的具有結(jié)晶形態(tài)的利福霉素S晶體。本發(fā)明還提供了上述利福霉素S晶體的制備方法。采用本發(fā)明提供的高純度利福霉素S為原料制備的下游產(chǎn)品，如利福昔明等，不需要經(jīng)過進一步純化就能符合各種藥典的質(zhì)量要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及利福霉素S晶體及其制備方法。

背景技術(shù)

利福霉素S(Rifamycin S)，化學(xué)名為5,17,19,21-四羥基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-六甲基-2,7-環(huán)氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)萘并[2,1-b]呋喃-1,6,9,11(2H)-四酮-21-乙酸酯，其結(jié)構(gòu)如式1所示：

利福霉素S是一種利福霉素類衍生物，是一種重要的醫(yī)藥中間體。利福霉素S與不同的側(cè)鏈反應(yīng)，可分別制備得到利福平、利福昔明、利福布丁、利福噴丁等藥物。利福霉素S通常采用地中海鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)物利福霉素B或者發(fā)酵氧化產(chǎn)物利福霉素O制備而來，如：美國專利申請US3933801A公開了一種用利福霉素O制備利福霉素S的方法：將利福霉素O用濃鹽酸水解，水解產(chǎn)物用異丙醇處理得到純度為98％的利福霉素S，這種利福霉素S經(jīng)X-射線粉末衍射驗證為一種無定型的固體粉末。由于地中海鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中主要成分的含量僅僅在90％左右，其他成分為蛋白質(zhì)、多糖等雜質(zhì)，因此，這種直接由發(fā)酵產(chǎn)物制備而來且不具有結(jié)晶形態(tài)的利福霉素S也不可避免的含有較多的雜質(zhì)，純度很難達到99％以上，導(dǎo)致采用這種純度不高的利福霉素S制備的下游產(chǎn)品(如：利福平、利福昔明、利福布丁等)，其質(zhì)量難以達到藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。比如：采用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的不具有結(jié)晶形態(tài)的利福霉素S為原料制備利福昔明，產(chǎn)品純度只能達到98.79％，含有多個大于0.1％的雜質(zhì)，即使經(jīng)過三次重結(jié)晶，其純度也僅能達到99.38％，且依然含有大于0.1％的雜質(zhì)，同時，收率也降低到僅有48.2％，并且消耗了大量的結(jié)晶溶劑。該方法不僅大大提高了產(chǎn)品成本，還產(chǎn)生了大量有機廢棄物、帶來了巨大的環(huán)保壓力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是無定型的利福霉素S的純度較低，采用其為原料制備下游產(chǎn)品的成本高，并且還會產(chǎn)生大量有機廢棄物，會帶來巨大的環(huán)保壓力。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的方案是提供一種現(xiàn)有技術(shù)未見報道的具有結(jié)晶形態(tài)的利福霉素S晶體。

上述利福霉素S晶體在以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖上，在5.47±0.20°、6.43±0.20°、7.28±0.20°、7.96±0.20°、8.94±0.20°、10.39±0.20°、13.85±0.20°、14.46±0.20°、15.82±0.20°、16.58±0.20°、17.24±0.20°、17.89±0.20°、18.02±0.20°、18.61±0.20°、19.50±0.20°、20.99±0.20°、22.02±0.20°、23.28±0.20°、24.05±0.20°、25.41±0.20°、26.38±0.20°、28.18±0.20°、28.87±0.20°、28.94±0.20°具有特征衍射峰。