[發明專利]一種糠酸莫米松的制備方法

在審

• 申請號: 201710058931.0
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106636289A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 蔣華容;楊坤;李家寶
• 申請（專利權）人: 廣西萬德藥業有限公司
• 主分類號: C12P33/20
• 分類號: C12P33/20;C12R1/01
• 代理公司: 深圳新創友知識產權代理有限公司44223
• 代理人: 梁月釗

技術領域

本發明涉及藥物制造領域，具體涉及一種糠酸莫米松的制備方法。

背景技術

糠酸莫米松為一合成的糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏等作用，其特點表現在作用強度增加而副作用不成比例地增加，且每天僅使用一次。糠酸莫米松是一種原料藥，針對不同病情，可以制備成不同劑型，糠酸莫米松乳膏對如神經性皮炎、濕疹、異位性皮炎、脂溢性皮炎及銀屑病等引起的皮膚炎癥和皮膚瘙癢有良好的治療效果；糠酸莫米松凝膠具有抗炎、抗過敏、止癢及減少滲出作用，對濕疹﹑神經性皮炎﹑異位性皮炎及皮膚瘙癢癥有良好的治療效果；糠酸莫米松鼻噴霧劑對于成人、青少年和3至11歲兒童季節性或常年性鼻炎的治療，季節性過敏性鼻炎癥狀的患者的預防治療有良好的效果。因此，市場前景很好，但現有糠酸莫米松的制備方法存在雜質多、收率低、成本高等問題。

如中國專利CN201510996544.2公開了一種合成糠酸莫米松的方法，該方法以9β，11β-環氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮為起始原料，反應如下：

該方法有效解決了原工藝路線長、反應體系復雜、耗時長等不足，但本公司生產該產品以9β,11β-環氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮為起始原料，成本較高。

本公司發明人經大量試驗研究，發現以21-氯-17α-羥基-9β,11β-環氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮作為起始原料，能制備21-氯-17α-羥基-9β,11β-環氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮化合物，該化合物經進一步合成，能制備成糠酸莫米松。目前，該合成路線在國內外尚未見相關報道。

以上背景技術內容的公開僅用于輔助理解本發明的發明構思及技術方案，其并不必然屬于本專利申請的現有技術，在沒有明確的證據表明上述內容在本專利申請的申請日已經公開的情況下，上述背景技術不應當用于評價本申請的新穎性和創造性。

發明內容

本發明的目的在于提出一種對發酵菌種毒性低、收率高、雜質少、生產成本低的糠酸莫米松的制備方法，以解決上述現有技術存在的對發酵菌種毒性高、收率低、雜質多、生產成本高的問題。

一種糠酸莫米松的制備方法，具體技術方案如下：

一種糠酸莫米松的制備方法，以化合物Ⅰ為起始原料，包括以下步驟：

S1：發酵脫氫，化學反應式為：

S2：糠酰化，化學反應式為：

S3：開環，化學反應式為：

進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述S1發酵脫氫步驟為：以化合物體Ⅰ作為原料配置發酵培養基，在發酵培養基中接入諾卡氏菌種，培養轉化，提取，純化，即得化合物Ⅱ。

再進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述發酵培養基包含有溶解或分散在水中的如下物質：

所述發酵培養基的pH值為6.5-8.5。

再進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述發酵培養基還包含有溶解或分散在水中的第一催化劑，所述第一催化劑為硫酸鹽。

更進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述硫酸鹽為硫酸鋅、硫酸鎂、硫酸銅的一種或兩種以上組合；所述硫酸鹽用量為化合物Ⅰ重量的0.01％-0.05％。

再進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述提取步驟包括：將培養轉化后得到的諾卡氏菌種滅活，滅活后加入三氯甲烷，65℃加熱回流攪拌萃取20-40min，靜置，分出三氯甲烷層，同樣的方法再萃取兩次，合并三氯甲烷層，減壓濃縮至干，得到化合物Ⅱ粗品。

再進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述純化步驟包括：將所述化合物Ⅱ粗品加低級芳香烴加熱回流20-40min，-5-0℃冷凍2h，過濾，干燥，即得。

再進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述糠酰化步驟為：化合物Ⅱ在糠酰化溶劑中，加入有機堿，在第二催化劑作用下，與糠酰氯反應，得到化合物Ⅲ。

再進一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述的糠酰化溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、低級芳香烴中的一種或兩種以上組合；所述有機堿為4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU的一種或兩種以上組合；所述第二催化劑為氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂中的一種或兩種以上組合；所述糠酰化反應的反應溫度為0-50℃。