[發(fā)明專利]一種糠酸莫米松的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710058931.0
• 申請(qǐng)日: 2017-01-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106636289A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣華容;楊坤;李家寶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西萬(wàn)德藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C12P33/20
• 分類號(hào): C12P33/20;C12R1/01
• 代理公司: 深圳新創(chuàng)友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司44223
• 代理人: 梁月釗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制造領(lǐng)域，具體涉及一種糠酸莫米松的制備方法。

背景技術(shù)

糠酸莫米松為一合成的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過(guò)敏等作用，其特點(diǎn)表現(xiàn)在作用強(qiáng)度增加而副作用不成比例地增加，且每天僅使用一次。糠酸莫米松是一種原料藥，針對(duì)不同病情，可以制備成不同劑型，糠酸莫米松乳膏對(duì)如神經(jīng)性皮炎、濕疹、異位性皮炎、脂溢性皮炎及銀屑病等引起的皮膚炎癥和皮膚瘙癢有良好的治療效果；糠酸莫米松凝膠具有抗炎、抗過(guò)敏、止癢及減少滲出作用，對(duì)濕疹﹑神經(jīng)性皮炎﹑異位性皮炎及皮膚瘙癢癥有良好的治療效果；糠酸莫米松鼻噴霧劑對(duì)于成人、青少年和3至11歲兒童季節(jié)性或常年性鼻炎的治療，季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎癥狀的患者的預(yù)防治療有良好的效果。因此，市場(chǎng)前景很好，但現(xiàn)有糠酸莫米松的制備方法存在雜質(zhì)多、收率低、成本高等問(wèn)題。

如中國(guó)專利CN201510996544.2公開(kāi)了一種合成糠酸莫米松的方法，該方法以9β，11β-環(huán)氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮為起始原料，反應(yīng)如下：

該方法有效解決了原工藝路線長(zhǎng)、反應(yīng)體系復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)等不足，但本公司生產(chǎn)該產(chǎn)品以9β,11β-環(huán)氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮為起始原料，成本較高。

本公司發(fā)明人經(jīng)大量試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)以21-氯-17α-羥基-9β,11β-環(huán)氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮作為起始原料，能制備21-氯-17α-羥基-9β,11β-環(huán)氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮化合物，該化合物經(jīng)進(jìn)一步合成，能制備成糠酸莫米松。目前，該合成路線在國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

以上背景技術(shù)內(nèi)容的公開(kāi)僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思及技術(shù)方案，其并不必然屬于本專利申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)，在沒(méi)有明確的證據(jù)表明上述內(nèi)容在本專利申請(qǐng)的申請(qǐng)日已經(jīng)公開(kāi)的情況下，上述背景技術(shù)不應(yīng)當(dāng)用于評(píng)價(jià)本申請(qǐng)的新穎性和創(chuàng)造性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出一種對(duì)發(fā)酵菌種毒性低、收率高、雜質(zhì)少、生產(chǎn)成本低的糠酸莫米松的制備方法，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的對(duì)發(fā)酵菌種毒性高、收率低、雜質(zhì)多、生產(chǎn)成本高的問(wèn)題。

一種糠酸莫米松的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

一種糠酸莫米松的制備方法，以化合物Ⅰ為起始原料，包括以下步驟：

S1：發(fā)酵脫氫，化學(xué)反應(yīng)式為：

S2：糠酰化，化學(xué)反應(yīng)式為：

S3：開(kāi)環(huán)，化學(xué)反應(yīng)式為：

進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述S1發(fā)酵脫氫步驟為：以化合物體Ⅰ作為原料配置發(fā)酵培養(yǎng)基，在發(fā)酵培養(yǎng)基中接入諾卡氏菌種，培養(yǎng)轉(zhuǎn)化，提取，純化，即得化合物Ⅱ。

再進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述發(fā)酵培養(yǎng)基包含有溶解或分散在水中的如下物質(zhì)：

所述發(fā)酵培養(yǎng)基的pH值為6.5-8.5。

再進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述發(fā)酵培養(yǎng)基還包含有溶解或分散在水中的第一催化劑，所述第一催化劑為硫酸鹽。

更進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述硫酸鹽為硫酸鋅、硫酸鎂、硫酸銅的一種或兩種以上組合；所述硫酸鹽用量為化合物Ⅰ重量的0.01％-0.05％。

再進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述提取步驟包括：將培養(yǎng)轉(zhuǎn)化后得到的諾卡氏菌種滅活，滅活后加入三氯甲烷，65℃加熱回流攪拌萃取20-40min，靜置，分出三氯甲烷層，同樣的方法再萃取兩次，合并三氯甲烷層，減壓濃縮至干，得到化合物Ⅱ粗品。

再進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述純化步驟包括：將所述化合物Ⅱ粗品加低級(jí)芳香烴加熱回流20-40min，-5-0℃冷凍2h，過(guò)濾，干燥，即得。

再進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述糠酰化步驟為：化合物Ⅱ在糠酰化溶劑中，加入有機(jī)堿，在第二催化劑作用下，與糠酰氯反應(yīng)，得到化合物Ⅲ。

再進(jìn)一步地，所述的糠酸莫米松的制備方法，所述的糠酰化溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、低級(jí)芳香烴中的一種或兩種以上組合；所述有機(jī)堿為4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU的一種或兩種以上組合；所述第二催化劑為氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂中的一種或兩種以上組合；所述糠酰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-50℃。